利用免疫系统来治疗癌症

免疫系统和癌症有一个漫长而复杂的历史,但是它开始理论,免疫系统的组件可以在战斗中发挥作用的细胞。这个概念是由诺贝尔奖得主德国医生和科学家,保罗•埃尔利希一百多年前:“在极其复杂的胎儿和post-fetal发展,异常的细胞变得异常普遍。幸运的是,大多数人,他们仍然完全潜伏由于生物体的积极机制。”

这些“积极的机制”埃尔利希指的是免疫系统的组成部分。大约五十年后免疫系统之间的关系和异常细胞是由埃利希,f·麦克法兰伯内特和刘易斯•托马斯提出的免疫细胞能够调查宿主组织和寻找外国病原体和肿瘤细胞,被称为“免疫监视作用假说”。

虽然他们的假设是正确的——免疫系统可以寻找和识别癌细胞,也不能这么做。事实证明,虽然重要,免疫监视作用占很小的部分免疫系统之间的复杂的动态和癌症。免疫系统也在证明促进细胞转化,促进肿瘤的发展,可以塑造他们的免疫原性,帮助他们逃避检测。这种认识使科学界修改假设和完善它,考虑各种已知的免疫系统肿瘤的相互作用,引起这个词癌症immunoediting。

配备新发现的知识,免疫系统中起着双重host-protective和肿瘤促进作用,试图通过免疫控制癌症意味着全球科学家都在追求。因此,许多免疫治疗策略——通常也称为“免疫疗法”——现在已经建立了治疗癌症。

在本文中,我们考虑所做的一些工作来提高肿瘤的t细胞反应,讨论溶瘤病毒治疗的承诺,并强调综合治疗的潜在好处。

增强t细胞对肿瘤的反应

适应性免疫系统的T细胞能够杀死癌细胞,他们必须有能力学会识别特定的目标蛋白质,叫做neoantigens,它是独一无二的病变细胞。“显然,T细胞发挥重要作用在控制癌症进展和我们的能力来激活这些治疗可以治疗一些癌症患者,”笔记梅根博士汉堡博士后研究员麻省理工学院(MIT)。她的工作侧重于理解生产t细胞反应的基本决定因素与癌症告知的设计更好的癌症免疫疗法和改善肿瘤免疫系统的控制。

然而,T细胞面临许多障碍,他们试图寻找并杀死癌细胞。汉堡了,“他们必须克服抑制其他免疫细胞类型的肿瘤微环境,物理在肿瘤基质屏障和防御程序激活。“这可能导致t细胞疲劳,限制免疫反应的有效性和提供癌症进展的机会。

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接种疫苗对具体目标

在最近的一项研究发表在细胞、汉堡和他的同事着手调查t细胞疲劳的现象。“我们的研究发现,T细胞对肿瘤细胞中不同抗原竞争,这限制了整体宽度和T细胞反应的功能。大部分的T细胞的反应只有一个,占主导地位的抗原与其他抗原抑制T细胞的反应,”笔记汉堡。

这个团队注意到,尽管变得筋疲力尽,仍然占主导地位的T细胞子集内的肿瘤微环境和其他会抑制T细胞,阻止他们攻击额外neoantigens。然而,通过接种小鼠neoantigen抑制T细胞亚群之一的目标,有可能重振免疫应答。“激动人心的是,我们发现,治疗性疫苗接种neoantigens会降低T细胞之间的竞争和协同允许他们目标肿瘤,”伯格说。这些“唤醒”细胞可以发起强烈的反应对肿瘤和肿瘤大小降低了> 25%,平均。

在未来的工作中,探索相结合的方法,研究人员计划对这种疫苗接种策略与其他免疫治疗策略:“我们的发现表明接种丰富的T细胞类型尤其敏感检查点抑制剂治疗。这表明这两种疗法可能协同,我们希望找出如何最好地结合这些疗法使用我们的临床前小鼠模型”。

团队最近开发出一种CRISPR / Cas9系统调查机制肿瘤逃避的转基因小鼠模型(GEMM)的肺癌。“我们平台绕过穿越老鼠需要调查本模型和遗传机制将允许更快的小说因素调查可能影响t细胞杀死肿瘤在高度的生理环境,”解释了汉堡。她指出,该模型可以帮助识别额外的治疗目标列入联合疗法与检查点抑制剂或接种疫苗。

“联合治疗方法难以置信的承诺,但应通知的深刻理解不同的生物通路如何有针对性的互动,”伯格说。

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溶瘤细胞的病毒在癌症治疗

溶瘤细胞的病毒是那些可以选择性地目标和摧毁癌细胞,同时保留健康细胞,能够诱导系统的抗肿瘤免疫反应。因此,他们已经获得科学界的兴趣增加,溶瘤病毒治疗现在被认为是一个最新的癌症治疗方法。

格兰特教授麦克费登生物设计中心主任免疫治疗,疫苗和病毒(B-CIVV)亚利桑那州立大学花了他的科学生涯研究病毒与免疫系统相互作用,他的专长是痘病毒。“每一个病毒免疫系统的特定方面的专家。有些病毒运行和隐藏,他们是隐形的大师,逃避免疫系统的工作。但是一些病毒站起来战斗,痘病毒是其中,”麦克费登解释道。“痘病毒基因组中编码分子,特别是与免疫系统的组成部分。”

麦克费登是一个痘病毒叫做特别感兴趣粘液瘤病毒(MYXV), anti-immune分子以及他们如何与免疫系统相互作用。MYXV著称的用作生物控制剂,在1950年代用来减少野生欧洲兔子在澳大利亚。

“原因MYXV rabbit-specific不是因为它不能感染人类和老鼠的细胞,它可以,但不能参加,因为它的投资组合anti-immune分子的特定于兔子,”麦克费登指出。

当病毒感染人类和老鼠的细胞,它是被这些细胞的先天免疫途径。这就是为什么老鼠和人类是无害的,但一个极端的病原体的兔子。然而,麦克费登指出,“如果你把同样的病毒,放到一个人类或鼠标这些通路基因受损细胞,它开始对这些细胞进行治疗兔细胞和结果是癌细胞最适合这一类。”

癌变的细胞失去他们所需的途径来保护自己免受病毒感染。“MYXV我特别感兴趣的是它的使用作为一个病毒治疗治疗癌症,在某种程度上,因为我们知道这是一个非常安全的病毒在人类和老鼠,但是在肿瘤床,它把这些细胞,那样,”麦克费登说。

“我相当不可知,我感兴趣的两个固体癌症和血红素癌症。到目前为止我们看到的是MYXV并不真正关心的特定类型的癌症。很不确定,这不是挑剔的癌细胞感染——这是非常有用的。”

搭乘一程去肿瘤床

有两种不同的方法来管理溶瘤病毒治疗。首先是直接用针注射到肿瘤,叫做瘤内注射。“这种方法适用于所有的溶瘤细胞的病毒,包括MYXV。有些病毒局限于这条路,因为他们的生物,救他们的唯一途径是直接注射到肿瘤,”麦克费登指出。

但这种方法的缺点是,“大约80%的癌症,你找不到他们,你不知道他们在哪里,他们不适合一根针。因此,瘤内交付不工作对大多数人类癌症。”

因此,在大多数情况下,您需要一个系统性的交付和麦克费登表示,只有少量的病毒服从政府的路线。但碰巧MYXV是这些病毒之一。”兔子,病毒跳上迁徙的白细胞和传播在整个动物的尸体。基本上,搭乘一程——病毒生物知道如何做到这一点,”麦克费登说。

虽然同样的方法可以用来传递人类的病毒,现在有更复杂的方式做同样的事情。而裸病毒注射到血液循环,迁徙白细胞已知能够迁移到肿瘤床可以从病人,感染了oncovirus以外的身体,和被。“这最大化效率的病毒可以进入肿瘤床上,这一过程被称为载体细胞疗法,和一些病毒是服从,包括MYXV,”麦克费登解释道。

病毒治疗,密切与免疫系统相互交织

“十多年前,现场的每个人都认为病毒治疗的目的是感染并杀死所有的癌细胞,并被治愈,病毒必须杀死每一个患病的细胞。然而,当临床试验启动和不同溶瘤细胞的病毒进行测试,我们发现这并不是如此,”麦克费登说。

一些参与者积极长期癌症病毒的回归结果——这些被称为精英人员。麦克费登阐述什么是发生在这些人:“病毒没有感染每一个癌细胞并清除肿瘤。相反,所发生的是,病毒侵入肿瘤床,免疫系统识别病毒并摆脱它在一两个星期。我们现在知道,这是我们想要的病毒。我们想让免疫系统识别病毒并摆脱它。”

因为病毒复制肿瘤床,肿瘤床是免疫变化足以使免疫系统“看见”它。姆法登说,“有一个双重免疫反应,病毒和肿瘤床。病毒被清除,但是肿瘤的免疫反应床上仍然存在。”他继续说道,“病毒是一种免疫疗法,但它的独特,它将肿瘤检测不到的床被,醒来的免疫系统,让它知道肿瘤床,由于现在感染的事实。”

病毒结合检查点抑制剂

像汉堡一样,麦克费登突出了检查点的潜在抑制剂:“检查站免疫抑制剂治疗的目的是让免疫系统最优识别癌症和清晰。“免疫系统不做的原因,是由于肿瘤本身抑制免疫识别。“肿瘤已经免疫细胞,转化为“阴暗面”,这些细胞癌症而不是服务主机服务,”麦克费登解释道。免疫抑制剂的设计是为了防止检查站封锁,以防止这些细胞阻止免疫系统发挥它的作用。

这个领域现在更加关注结合疗法,例如管理免疫疗法和病毒在不同的组合和订单。利用各自的优势,互相帮助。

“我们知道,免疫疗法和溶瘤病毒一起工作得很好,但也有许多其他药物。挑战在于发现最好的组合为每个类型的癌症,”麦克费登说。

“我认为下一个十年将是非常令人兴奋的。溶瘤病毒治疗已经批准的恶性神经胶质瘤在日本,另一个在欧盟和美国批准,对转移性黑素瘤。所以,我认为未来是非常聪明的。我等不及要看下一组临床试验,”麦克费登总结道。