预示着RNA治疗学的新纪元
COVID-19大流行加速了mRNA技术的最新进展，标志着医学治疗革命的开始。
信使RNA，或信使RNA，是首次发现于1961年．半个多世纪后，世界上第一批针对COVID-19的信使rna疫苗在几个国家获得紧急批准——这距离世界卫生组织首次发布疫苗仅11个月SARS-CoV-2基因组序列被释放了。
“mRNA是DNA和在我们细胞中起作用的蛋白质之间的垫脚石，”他描述道安娜Blakney他是温哥华不列颠哥伦比亚大学的助理教授。“它携带了一段遗传密码到细胞的蛋白质制造机制中。”
传统的疫苗利用病毒蛋白片段或减弱的病毒来训练我们的免疫系统。然而，BNT162b2 (BioNTech/Pfizer)和mRNA-1273 (Moderna) COVID-19疫苗的关键成分却是编码刺突蛋白的mRNA，该蛋白允许冠状病毒进入我们的细胞。
“注射部位周围的细胞吸收了mRNA，并开始制造病毒蛋白，将其显示在它们的表面，”解释说约翰·库克休斯顿卫理公会研究所(Houston Methodist Research Institute)心血管科学系主任兼RNA治疗中心医学主任。“我们的免疫系统识别出它是不正常的，并开始对它做出反应。”
目前，全球已有数十亿人接种了COVID-19 mRNA疫苗。但是，这种改变游戏规则的技术的潜在应用远远超出了预防疫苗的范围——很有希望rna疗法的新浪潮帮助治疗多种疾病。
改变游戏规则的技术
几十年来，研究人员一直在研究mRNA疫苗，取得了重要发现，为快速部署该技术抗击COVID-19大流行奠定了基础。在此之前，安全有效地将脆弱的mRNA分子传递到细胞中已被证明是该方法成功的主要障碍。这个问题的解决方案来自于脂肪的保护性小气泡的开发脂质纳米颗粒，或LNPs，作为一个输送系统．
“这是一个重大突破，”布莱克尼兴奋地说。“这意味着我们不需要传递大量的mRNA，因为这个过程效率非常低。”
发现我们RNA中的构件被修改了，这有助于它逃避免疫检测也很重要。这两个BNT162b2和mRNA-1273 COVID-19疫苗含有假尿碱这有助于增强合成mRNA的稳定性，并保护它不受免疫系统的影响。
虽然两种COVID-19 mRNA疫苗在几天内相继获批是该领域的一个重要里程碑，但仍有持续的挑战需要克服。更重要的是，这两种疫苗都依赖于一系列昂贵的温控运输和储存，这为它们的分发制造了障碍，特别是在缺乏可靠电力或冷藏的偏远社区。bet188真人
布莱克尼说:“当大流行来袭时，我们还没有达到确保这些疫苗在很长一段时间内保持货架稳定的地步。”“这不是优先事项，因为我们只需要先让它们工作。”
除了开发对温度要求不那么严格的mRNA疫苗配方外，另一个重要的优先事项是找到降低剂量的方法，以减少不必要的副作用的风险，包括手臂酸痛或流感样症状．
“在大流行的背景下，短时间的不适是大多数人愿意采取的妥协，”Blakney说。“但他们可能不想冒这个风险进行更多的常规注射。”
Blakney的团队正在研究下一代RNA疫苗，旨在实现这一目标自我放大RNA (saRNA)一旦进入细胞就能自我复制。在他们的实验中，他们已经表明，与标准mRNA相比，使用大约100倍剂量的saRNA是可能的。
除了疫苗
一个mRNA疫苗平台的主要优势是它的灵活性——每次都可以使用相同的配方，只添加一个独特的成分:所需蛋白质的mRNA序列。
Blakney说:“设计一种新的mRNA疫苗只需要大约两天的时间，只要你知道你需要针对哪种蛋白质。”
科学家们现在正在加紧努力，开发各种其他传染病的mRNA疫苗——从季节性流感到流感艾滋病毒和疟疾。但其可能性远不止预防性疫苗。
库克预测说:“RNA疗法将给医学带来革命，因为有很多机会可以改善疾病。”“你可以在体内制造编码任何蛋白质的mRNA，这为新疗法提供了很大的潜力。”
看似无穷无尽的可能性包括用mRNA替代有缺陷或缺陷的蛋白质，或者帮助免疫系统对抗癌症。甚至还有诱人的申请机会基于mrna的方法在体内产生治疗性抗体-避免了以蛋白质形式制造和递送这些治疗药物的需要。
但合成mRNA在体内的短寿命目前是释放该技术全部潜力的障碍。一旦进入细胞，线性分子就容易被酶降解。
Cooke说:“RNA可以维持几个小时，而它编码的蛋白质可能会持续几天，但随后就消失了。”“虽然这对疫苗来说已经足够长了，但如果你想产生更持久的效果，这就是个问题。”
一个潜在的解决方案可能是使用环状rna (circRNAs))，它们异常稳定，因为它们没有开口末端，可以防止酶降解。
库克说:“在我们的项目中，我们发现环状RNA可以持续几天。”
有针对性的方法
将基于rna的疗法靶向于身体的特定部位也被证明是一个主要障碍。
库克解释说:“如果你在脂质纳米颗粒配方中肌内或皮下注射mRNA，那就是RNA到达的地方。”“如果通过静脉注射，它主要会进入肝脏并停留在那里——如果你正在治疗肝脏疾病，这是很好的，但如果你试图到达其他器官，就不行了。”
研究人员正在探索各种不同的方法来将RNA定位到不同的器官。例如，Cooke的团队正在开发将基于rna的疗法输送到心脏的方法，例如直接进入心包或通过颈静脉进入心脏静脉系统。
将mRNA靶向到特定的免疫细胞可以帮助改善一种癌症免疫疗法嵌合抗原受体(CAR) t细胞疗法．这种治疗方法包括从患者的血液中去除T细胞，并通过添加一种受体基因来对其进行修饰，这种受体基因有助于患者更好地识别癌细胞。经过工程改造的CAR - t细胞被重新注入患者体内，增强免疫系统对抗疾病的能力。
库克说:“这是一个非常复杂的过程。“如果你可以注射编码T细胞受体的mRNA，这将提供一种更简单的治疗方法。”
在最近的一项研究中，研究人员成功地在体内生成了瞬态CAR - T细胞将修饰过的mRNA注入靶向T细胞的脂质纳米颗粒中．利用mRNA在体内产生CAR - T细胞的能力可能在治疗各种疾病方面有多种治疗应用。
医学的新时代
COVID-19 mRNA疫苗的临床成功使这项技术成为人们关注的焦点。
Blakney说:“在大流行之前，它被视为一种相当高风险的技术，因为没有人做过三期试验。”“但我们现在看到它们具有出色的效率和安全性，这完全改变了该领域的游戏规则。”
开发新一代基于rna的疗法的大门现在是敞开的，这些疗法有可能取代现有的疗法或为目前难治性疾病提供治疗方法。
库克兴奋地说:“这是我们的新箭。”“该领域将继续发展，并为患者提供许多革命性的新疗法。”
