HIV疫苗:信使rna会改变游戏规则吗?

大约在2020年3590万成人和170万儿童感染了人类免疫缺陷病毒-1 (HIV)，这种病毒会导致获得性免疫缺陷综合症(艾滋病)。艾滋病毒有两种主要类型: HIV-1(最早被发现，也是传播最广泛的一种病毒)和HIV-2。

自从20世纪70年代中后期艾滋病流行以来，我们对艾滋病毒如何影响人体的认识已经取得了进展。虽然HIV-1没有治愈方法，但有一些治疗方案可以帮助感染者活得更久、更健康。这些疗法包括抗逆转录病毒疗法这种疗法的作用是将人体内的病毒载量降低到无法检测到的水平，从而使病毒无法传播给未受感染的人。通过2020年底在美国，全球有2740万艾滋病毒感染者获得了抗逆转录病毒治疗。

然而，在获得抗逆转录病毒药物方面，全球各地存在不平等现象，低收入国家的儿童和个人尤其如此。一个报告2021年7月发布的一份报告指出，在170万名携带艾滋病毒的儿童中，约46%在2020年没有接受治疗，约15万名儿童是新感染的。我们无法以克服每年新感染人数的速度提供所需的治疗方法。简而言之，单靠抗逆转录病毒治疗不足以帮助我们战胜艾滋病毒。

“艾滋病毒仍然是一种可能造成严重后果的感染，”彼得·英格利希博士他是传染病控制方面的退休顾问，也是《世界卫生组织》编委会成员今天的疫苗告诉188金宝搏备用技术网络。“虽然现在有治疗方法，这意味着它(艾滋病毒)比以前的问题要小，但它们仍然需要定期服用。这是昂贵和侵入性的，并不是没有“副作用”。如果能够通过接种疫苗来预防感染，甚至更好的是，能够产生免疫力，清除感染者体内的病毒，那就更好了。”

艾滋病毒疫苗开发面临的挑战

开发艾滋病毒疫苗的道路经常被称为“我们这一代最大的生物医学挑战”。不幸的是，我们这次挑战的对手很强大。

1984年，时任美国卫生与公共服务部部长玛格丽特·赫克勒宣布研究人员已经确定了艾滋病背后的病毒。在现在著名的新闻发布会上，她还预测疫苗将在未来两年内开发出来。这句话已经有将近40年的历史了，但它的年代并不久远。为什么我们还没有艾滋病毒疫苗?有一个原因有很多包括大多数感染艾滋病毒的人不会对这种病毒产生免疫，它非常善于变异，而且很难建立可以预测疫苗对人类疗效的动物模型。“人体不喜欢对艾滋病毒做出良好的免疫反应，在我们历史上不得不对付的所有严重病毒病原体中，艾滋病毒真的是独一无二的。”说NIAID主任Anthony S. Fauci。由于疫苗开发的典型方法是模仿自然免疫反应，这是一个主要障碍。

广泛中和抗体

在20世纪90年代，一项发现最终开辟了我们今天在艾滋病毒疫苗研究领域的道路。1%的HIV-1患者被发现产生了强效抗体广泛中和抗体(bNAbs)．这些罕见的抗体针对HIV-1病毒包膜上的特定位点，这些位点对于在体内建立感染很重要，并且在不同的病毒株之间变化不大。

把免疫系统带到学校

这一发现为HIV疫苗的研发提供了新的蓝图。研究bNAbs可用于指导疫苗中用于触发免疫反应的免疫原的设计，以便它们特异性地启动bNAbs的产生。



免疫原是一种产生体液或细胞介导免疫反应的刺激物，而抗原是一种与抗体或t细胞受体特异性结合的物质。所有的免疫原都是抗原，但并非所有的抗原都是免疫原，一些叫做半抗原的非常小的分子可以与抗体或b细胞受体结合，但它们不能启动免疫反应。

2015年，美国国立卫生研究院院长弗朗西斯·柯林斯博士参考此方法-专注于触发bNAb产生-作为“带免疫系统上学”:“实际上，一个成功的疫苗策略必须‘带免疫系统上学’，它需要不止一节课才能通过期末考试。具体来说，我们需要的似乎是一系列疫苗——每一种疫苗都由一种不同的工程蛋白组成，旨在逐步推动免疫系统产生保护性抗体，这些抗体几乎可以对抗所有艾滋病毒菌株。”然而，这个过程并不容易。

第一步是创造一种能够“推动”免疫系统制造bNAbs的免疫原。结构生物学技术的进步使得对大量HIV-1感染患者的研究成为可能，因此bNAbs已经被分离出来并被鉴定在哪里它们与病毒结合。这反过来又为基于病毒保守区域的免疫原设计提供了信息——这种方法被称为基于结构的疫苗设计。

其中一种免疫原eOD-GT8 60mer是在威廉·希夫教授疫苗设计总监国际艾滋病疫苗倡议(IAVI)中和抗体中心(NAC)，位于斯克里普斯研究所。Schief说:“我们和其他人多年前就假设，为了诱导bNAbs，你必须通过触发正确的B细胞来启动这个过程，B细胞具有特殊的特性，使它们有潜力发展成bnab分泌细胞。说．以具有这些“特殊”属性的B细胞为目标的方法被称为生殖系针对．在临床前动物研究中，发现eOD-GT8 60mer可引发作为特化bNAbs前体的抗体。

研究人员设想这个候选人可以是一系列疫苗的一部分，最终将产生所需的bNAbs来提供对HIV-1的保护。这一系列疫苗代表了柯林斯所说的“学校教育”系统。

“连续接种疫苗实际上是一系列疫苗接种，其中一个导致下一个。每次接种疫苗都会产生一个我们称之为记忆B细胞的池，每个B细胞表面都有抗体，然后下一针疫苗就会来，触发记忆B细胞成熟，等等。”Schief解释说，最后一针疫苗的作用是将记忆B细胞转化为浆细胞，从而分泌抗体。

“在这种情况下，我们需要它们分泌抗艾滋病毒的bNAbs，这样无论我们接触的是5000万种不同的艾滋病毒毒株中的哪一种，疫苗引发的所有不同的bNAbs的集合都足以阻止病毒，”Schief说添加．

作为第一步，IAVI决定在第一阶段试验中测试免疫原的安全性，IAVI G001这发生在2018年。该试验招募了48名健康的艾滋病毒阴性参与者，他们被分配接受两剂安慰剂或候选疫苗。

“在试验中，我们正在测试这种方法是否有效。问题很简单:如果你用这种候选疫苗接种人类，它会结合正确的naïve B细胞并触发它们，使它们膨胀并形成具有正确属性的记忆B细胞吗?”Schief解释．

爬在信使rna技术的肩膀上

2021年2月，首席执行官展示结果在国际艾滋病协会艾滋病毒研究预防会议上进行的试验。这位候选人出色地通过了第一次考试。97%接种疫苗的参与者产生了可检测到的vrc01类免疫球蛋白G (IgG) B细胞。“在这项试验中，目标细胞仅为naïve B细胞中的百万分之一。为了得到正确的抗体反应，我们首先需要激活正确的B细胞。这项试验的数据证实了疫苗免疫原的能力。”

IAVI和斯克里普斯研究所的科学家决定与Moderna合作，利用该公司的mRNA技术将免疫原eOD-GT8 60mer输送到体内。尽管在Pfizer-BioNTech的BNT162b2之前，还没有mRNA疫苗被授权用于人类，但在这一领域已经进行了数十年的研究，将mRNA疫苗在正确的时间、正确的地方使用。

一个第一阶段研究被称为mRNA-1644的候选疫苗的研制工作即将开始。虽然最近在ClinicalTrials.gov上的更新引发了试验即将开始的怀疑，但Moderna和IAVI都没有公开宣布。

这项研究将招募56名年龄在18至50岁之间的健康个体，他们都是艾滋病毒阴性。这项研究假设如下“通过种系靶向启动物，然后是定向增强免疫原的顺序接种，可以诱导特定类别的b细胞反应，并通过mRNA平台引导它们的早期成熟向广泛中和抗体(bNAb)的发展。”mRNA-1644和候选基因的变体mRNA-1644v2-Core也在试验中进行测试，将接受安全性和免疫原性研究。这项研究不是盲目的，因为核心重点是确保候选人是，A，安全的，B，触发某种免疫反应。

一垒，但不是全垒打

这将是首次在人体中测试基于rna的艾滋病毒疫苗。该平台的灵活性有望成为克服病毒变异倾向的游戏规则改变者。英格利希解释说:“mRNA疫苗允许使用不同的基因序列和不同的抗原快速开发疫苗。这可能意味着研发能够产生一系列不同抗原的疫苗，以应对艾滋病毒的多样性;它可以让研究人员尝试更广泛的抗原，以研究它们在初始实验室研究中的功效。”

它是非常然而，在早期。Robin Shattock伦敦帝国理工学院医学院粘膜感染和免疫教授，说虽然Moderna的临床试验“让你有了第一个基础”，但不一定是全垒打:“基本上我们认识到，你需要一系列疫苗来诱导反应，让你有足够的广度来中和艾滋病毒[…]”他们的技术很有可能让他们开始研究这个过程，但我们离研制出有效的疫苗还有很长的路要走。

艾滋病毒疫苗的缺失并不是因为科学上缺乏尝试，而是因为它的病毒对手的复杂性和纵容性。虽然COVID-19全球大流行给世界带来了难以解释的悲痛和混乱，但它也为我们提供了洞察和知识，让我们能够更好地武装自己，抗击当前和未来的致病威胁。疫苗学的这个“新时代”会让我们最终解决“我们这一代最大的生物医学挑战”吗?只有时间和考验才能证明一切。