我们如何开启疫苗开发的新可能性?

疫苗是预防传染病和改善全球健康的重要工具。安全有效的疫苗接种挽救了数百万人的生命，提高了平均死亡率预期寿命从从1900年的40年到今天的80多年。

随着时间的推移，疫苗的研发方式已经发生了变化。对免疫系统了解的提高以及先进结构生物学工具和遗传传递系统的可用性为疫苗设计打开了创新概念。的各种各样的疫苗开发新型冠状病毒肺炎展示了创新如何改变疫苗学领域的一个很好的例子。

本文介绍了与传统疫苗方法相关的挑战，并详细阐述了最近有助于设计更好疫苗的一些创新。

传统方法的挑战是什么?

传统上，疫苗是利用不同形式的致病病原体研制的——活病毒、减毒病毒，有时是杀死或灭活病毒。利用重组技术开发了新的疫苗，包括结合疫苗、亚单位疫苗和病毒样颗粒。

基于病毒的疫苗可以引发强烈的免疫反应，但也有一些挑战这可能会限制它们的使用。减毒活疫苗有恢复致病形式的风险，而灭活疫苗可能无法产生充分的免疫反应。亚单位疫苗旨在应对这些挑战，但这些疫苗也可能引发免疫反应不足，诱导部分保护在大多数情况下。传统的病毒疫苗和亚单位疫苗需要考虑的另一个问题是，它们的开发周期很长，这使得它们在大流行等快速反应战略中用处不大。

我们如何迎接疫苗开发的新挑战?

已经开发了几种有前途的疫苗技术和新战略，其中许多正在进行评估，以应对疫苗开发的挑战。

使用新型疫苗技术

核酸疫苗(RNA和DNA疫苗)

核酸疫苗，包括RNA疫苗和DNA疫苗下一代疫苗技术。核酸疫苗易于设计和制造，具有良好的安全性和成本效益。

其中，RNA疫苗平台受到了极大的欢迎，因为最近批准了两种用于COVID-19的mRNA疫苗，这两种疫苗仅用了一年的时间就被开发出来。2020年12月，英国药品和保健产品监管局(MHRA)成为世界上第一个批准的监管机构授权用于紧急使用辉瑞生物科技公司的COVID-19疫苗——全球疫苗第一个信使rna疫苗获得批准临床试验评估了COVID-19中的mRNA疫苗，发现它们非常有效和安全。

因此，mRNA疫苗可以在不使用有毒化学物质或细胞培养的情况下合成安全减少了对存在细胞来源的杂质和病毒污染物的担忧。此外，信使rna的制造可以快速完成，并且该过程易于扩展。这些特性使它们适用于快速反应平台的开发。

mRNA疫苗技术也被用于开发其他衰弱疾病的疫苗，如由人类免疫缺陷病毒(hiv)引起的疾病。艾滋病毒 ）．自艾滋病毒首次被发现是获得性免疫缺陷综合征(艾滋病)的病因以来，已经有30多年了，但科学家们在开发预防艾滋病毒感染的疫苗方面几乎没有取得成功。这与我们目睹的COVID-19疫苗的快速开发过程形成了鲜明对比。“与COVID-19不同的是，SARS-CoV-2病毒在疫苗设计方面相对简单，因为刺突蛋白(S)及其受体结合域(RBD)是诱导中和抗体以产生保护性免疫的很容易达到的靶标，而艾滋病毒提出了许多挑战，”他说韦恩·考夫该公司总裁兼首席执行官人类疫苗项目哈佛大学陈曾熙公共卫生学院的流行病学兼职教授．

考夫继续解释这些挑战，“首先也是最重要的是HIV-1的超变异性，这使可变流感相形见绌，而可变流感又使SARS-CoV-2相形见绌。因此，为了开发一种安全有效的HIV-1疫苗，人们可能需要诱导广泛中和抗体和潜在的广泛反应性细胞免疫反应。HIV-1面临的其他挑战包括动物模型在预测疫苗效力方面的局限性;HIV-1感染免疫系统细胞的事实。最后，艾滋病毒是一种逆转录病毒，它会整合到基因组中，使清除感染变得极其困难。”

mRNA疫苗的优势和在COVID-19中观察到的成功带来了希望，RNA疫苗平台的适用性将扩大到艾滋病毒和其他传染病。“在发现用于HIV-1疫苗的抗原和疫苗策略(如对不同免疫原进行连续免疫以产生广泛中和抗体)方面继续取得进展，但不幸的是，该领域距离成功开发HIV-1疫苗还有数年时间。像mRNA这样的疫苗平台可以加速艾滋病疫苗的开发——因为它们提供了快速筛查免疫原的潜力，”Koff说。

当被问及mRNA疫苗平台是否可以用于开发癌症疫苗时， Ben van der zeeijst ，莱顿大学医学中心的名誉教授说:“当然可以。BioNTech公司最初生产对抗癌症的mRNA疫苗。目前在这个领域有很多活动。”

纳米疫苗

化学和生物工程的进步为开发基于转基因生物的疫苗铺平了道路纳米粒子．在纳米颗粒疫苗中，蛋白质抗原和载体分子通过化学交联来增强免疫原性和稳定性。纳米颗粒的物理化学性质，包括大小、形状、溶解度、功能和表面化学，可以调节，以开发具有所需生物学性质的疫苗。

纳米颗粒可以保护疫苗中最重要的成分抗原，使其免受蛋白质水解降解。它们还能增强抗原向抗原提呈细胞的传递。抗原可以通过包封或结合的方式与纳米颗粒结合。

斯坦福大学的研究人员发展中一种可以在室温下储存的单剂量COVID-19纳米颗粒疫苗。当测试在小鼠体内，斯坦福纳米颗粒疫苗只需注射一剂就能产生SARS-CoV-2免疫。

使用新型疫苗策略

基于结构的疫苗设计

随着时间的推移，病毒进化并产生逃避宿主的机制，这可能使它们对疫苗产生耐药性。更好地了解病毒结构，特别是抗原结构，可以帮助破译理解和克服宿主逃避机制的方法，并最终指导针对具有挑战性的病毒的新型疫苗的设计。

为了更好地理解结构细节，先进的技术比如x射线晶体学、电子显微镜和计算生物学。这些技术可以提供有关病毒包膜、蛋白质构象和抗原表位的重要结构信息，有助于设计具有更好的免疫特性和生物物理特性的抗原。

“质量由设计”框架来增加过程的健壮性和可伸缩性

COVID-19大流行突出表明，需要能够快速生产大量高质量疫苗的制造技术。以设计求品质(QbD)是一个可以在这方面有所帮助的框架。

的生产所涉及的复杂性和可变性疫苗和生物制药产品就能做到挑战保持每批产品质量的一致性。目前的方法是在产品生产后进行测试，如果不符合质量标准，该批次将被丢弃。QbD是一种系统方法，它集成了一种新的定性方法和定量生物过程模型，以支持安全有效疫苗的开发和持续生产。有了QbD，就可以持续生产安全、有效和高质量的疫苗和药物。

QbD框架的实现遵循一个迭代的开发周期。QbD框架支持生产流程的开发和操作，并遵循迭代开发周期，以确保整个产品流程生命周期的持续改进Zoltan克义斯他是伦敦帝国理工学院未来疫苗制造中心的研究助理。

QbD框架的第一步是确定患者的需求，然后使用风险评估类型评分，评估产品的关键质量属性。接下来，确定控制生产过程的方法，以便产品在预先定义的范围内始终按照所有关键质量属性生产。Kis说:“这使得生产过程具有灵活性/适应性，而不是在固定设置下运行cGMP生产流程(有时被称为“冻结”cGMP流程)。”

QbD模型可用于提前预测产品质量中不希望发生的变化。这允许及早采取纠正措施来修复预测的故障。另一种方法是使用“数字双胞胎”，其中QbD可以与模型相结合，以更好地监测和控制过程。这也被称为“数字设计的质量”。Kis进一步解释说:“这些模型(一旦得到监管部门的验证和批准)原则上可以提前预测产品质量将如何变化。例如，如果模型预测产品质量将在未来5-10分钟内超出规格，则可以在当前时刻采取纠正措施，在这些质量偏差发生之前纠正/修复这些质量偏差(从而在这些问题发生之前修复质量故障)。这可以(至少部分地)用设计质量取代测试质量。这意味着质量可以嵌入(或通过)生产过程的设计和操作/自动化来保证。”

用于疫苗开发的人工智能

人工智能(AI)可以成为更好设计的宝贵工具疫苗。事实上，许多COVID-19疫苗的快速开发都归功于人工智能的力量。

Koff说:“人工智能为设计更好的疫苗提供了巨大的潜力，因为超级计算机、人工智能和机器学习的速度能够识别艾滋病毒ENE和SARS-CoV-2 (S)等病毒蛋白上的新脆弱位点。”

机器学习系统和计算分析可以提供帮助理解病毒及其结构，并预测它的哪些成分可以促进免疫反应。人工智能方法还可用于研究病毒的基因突变，并了解病毒如何随着时间的推移而进化——这与COVID-19等情况尤其相关，因为已经出现了几种病毒变体。

虽然人工智能有优势，但仅靠它是不够的。Koff解释说:“至少在短期内，单独使用人工智能的效果不如将人工智能与结构建模和湿式实验室实验相结合来迭代改进人工智能模型。与此同时，由人类疫苗项目和其他项目生成的前所未有的人类免疫数据规模，可以帮助促进生成人类免疫的初始人工智能模型，这将导致未来提高疫苗在老年人等弱势人群中的有效性。”

更新的疫苗接种模式

交付是一个重要的问题是因为目前使用的大多数疫苗仍然是肌肉注射、皮下注射或皮下注射。鼻腔疫苗、喷射注射器、微针和纳米贴片是一些很有前途的模式疫苗交付这可能会提供一种无痛、经济、安全、方便的选择。这些交付策略也可以避免昂贵的需求冷链运输和储存这是资源约束地区的一个重要问题。此外，无痛注射系统可以确保更好地遵守疫苗接种计划。

鼻内疫苗提供了一种更容易使用和分发的免针免疫方法。“使用气雾剂疫苗的需要/好处将根据你需要的免疫反应类型而定。如果传染病攻击呼吸道，那么雾化疫苗可能是有益的。如果你需要呼吸道粘膜免疫，雾化疫苗可能是有益的，”解释说奥利留Bonavia来自比尔和梅琳达·盖茨医学研究所疫苗开发组。发现SARS-CoV-2感染触发包括全身免疫和粘膜免疫。因此，通过鼻腔注射疫苗被认为是一种有前途的疫苗策略。气溶胶疫苗正在研究的另一个领域是肺结核．

虽然这是一种吸引人的交付方式，鼻内接种疫苗几乎没有兴趣。但一旦COVID-19鼻间疫苗获得批准，这种看法可能会改变。一些挑战可能会阻碍鼻内疫苗的开发。Bonavia说:“设备、价格、监管途径、配方、气溶胶颗粒的表征和免疫反应的表征是开发气溶胶疫苗的一些关键挑战。”

未来会怎样?

采用基于结构的方法、使用新的疫苗平台和利用自动化是规避当前疫苗开发战略相关挑战的关键。COVID-19是一个显著的例子，表明技术进步如何能够在更短的时间内提高疫苗的开发效率。人们寄予厚望的是，这些新的方法和发展战略可以为开发针对传统方法失败的疾病的疫苗铺平道路。