基因组学如何塑造先进治疗

基因组学和先进疗法的兴起

基因组学技术在过去二十年的兴起，使得对整个人类基因补体的高通量查询成为可能。¹现在，只需1500美元左右，就可以确定你的染色体序列，这些数据可以用于挖掘导致疾病和影响药物反应的基因突变。我们现在还可以查询整个人类外显子组，从而揭示哪些基因在特定时间或特定条件下(如健康状态和患病状态)正在积极地转化为它们的蛋白质产物。

这些技术也促进了人类治疗学一个全新领域的出现。这些“先进治疗药物产品”(atmp)为目前无法治愈的疾病和损伤的治疗提供了重要的前景。atmp包括三种治疗方法基因药物、细胞药物和组织工程药物。基因疗法包括合成的基因片段作为治疗药物。细胞疗法由细胞或组织组成，这些细胞或组织经过修饰，然后被引入体内治疗特定疾病。组织工程药物也含有细胞或组织，但这些细胞或组织经过了修饰，可以修复、再生或替换组织。

在这篇文章中，我们来看看已经获得市场准入的不同atm机，并分享一些见解安娜斯塔西娅·怀斯博士而且埃博尼·马登医生国家人类基因组研究所(NHGRI美国国立卫生研究院(National Institutes of Health, USA)的一项研究人类基因组计划．

最早的atm机

atm最先出现在再生医学，专门用于关节修复。⁴1997年，Genzyme的Carticel®成为第一个食品及药物管理局大约10年后，该术语才被标准化。Carticel®是一种用于再生膝关节软骨的细胞疗法。它由软骨细胞组成，这些软骨细胞是从患者的组织样本中培养出来的，然后被植入患者体内。2009年，一款类似的产品叫做ChondroCelect是首个获得欧洲药品管理局(European Medicines Agency)批准的ATMP (教育津贴)。在基因组学信息如何驱动ATMPs的第一个迹象中，ChondroCelect®在植入前使用培养物的基因表达谱来增加成功的可能性。⁵

然而，在2016年，TiGenix退出了ChondroCelect®。这可能是由于竞争》Carticel®是Carticel®的第三代组织工程版本，分别于2013年和2016年由EMA和FDA批准。MACI由在生物膜上培养的软骨细胞组成，然后被植入。这一创新需要更简单的手术植入，使MACI®成为首个获得fda批准的组织工程ATMP。然而，在欧盟生产基地关闭后，MACI®已在欧洲市场被标记为暂停。⁶

基因组学指导的ATMPs在肿瘤学中的影响

除了不断增长的已知名单致癌基因在美国，仍有许多意义不明的罕见遗传变异。⁷筛查这些变异，并将其与癌症风险、预后以及对已批准或候选药物治疗的反应性联系起来，只有使用基于ngs的技术才是可行的。

马登博士说:“我相信，在临床护理中纳入基因组或外显子组测序是基因组学指导治疗中最令人兴奋的发展，因为经常发现不在当前基因组组中的变异，这可能会使患者面临疾病风险，或有助于了解治疗患者的最佳方法。”

此外，这种筛选可以发现药物不良反应的预测性生物标志物，这可能会减少药物毒性的负担。¹这些信息越来越多地用于临床试验中对患者进行分层，以提高临床疗效、降低毒性和最终获得监管机构批准的机会。⁷基因组学提供的这些好处当然也适用于非癌症atmp。

事实上，基因组学技术一直是发现癌症治疗新机会的关键;迄今为止，最大比例的ATMP申请和批准是癌症治疗。⁸“精准肿瘤学”的概念是在正确的时间为正确的患者提供正确的药物，这是ATMP方法所固有的。⁹基因治疗atmp特别适合治疗癌症早期阶段，当时癌细胞之间的遗传变异较少，而基于细胞的免疫治疗atmp对肿瘤最有效，因为肿瘤往往具有更不稳定的基因组。

当前和未来atmp成功面临的挑战

尽管atmp前景广阔，但该领域仍面临许多困难。几款atm在获得批准后不久就退出了市场，尽管他们付出了多年的努力和费用。事实上，仅在欧盟，在2009年至2017年期间进入临床试验的约500种atmp中，只有10种获得了上市许可，其中只有6种仍在市场上。¹⁰其中许多都花了20多年的时间来开发。

atmp经受了报销挑战、严格的监管要求以及开发、制造和授权维护的高成本。^11、12许多atmp是针对罕见或非常罕见的疾病开发的，这意味着需求低而单位成本高。此外，ATMP临床试验通常包括小样本量和单臂试验设计，导致付款人的不确定性增加。⁸马登博士评论道:“我认为，在这一领域取得进展的最大挑战是了解需要什么程度的证据才能影响临床指南。科学文献中充满了取得成功结果的基因组医学研究，但提供者、机构和支付方通常也需要成本效益的证据，并且通常不愿意推迟当前的临床指南。”

此外，许多atmp在生产前需要从患者身上获得样本(这意味着公司必须经常处理生物变异)，需要高水平的专业知识来生产，有些还需要高水平的手术技能来确保其成功。这些挑战都增加了成本和商业风险。特别是对于罕见疾病，Anastasia Wise博士说:“针对n-of-1疾病的基因组引导治疗的最大挑战之一是开发一个可扩展的过程，允许从其他开发工作中吸取的经验教训应用于新的疾病。”

例如，广为宣传的基因疗法，Glybera2012年，EMA批准该药物用于家族性脂蛋白脂肪酶缺乏症的治疗，每名患者的治疗费用为110万欧元，打破了定价记录。然而，在2017年，unique决定不续签上市许可，因为生产和授权维护成本高，而患者需求低(每百万患者1-2例)。^13、14Glybera在被撤销之前只开给过一个人。

atm机将迎来激动人心的时刻

然而，最近已经提出了几项倡议，以增加批准和商业上成功的atm的数量。2018年10月，欧盟委员会和EMA宣布了一项促进未来atmp的联合行动计划。¹⁵EMA还通过其优先药物(PRIME)计划鼓励atmp的发展。

在英国，细胞和基因治疗弹射器最近成立，以鼓励细胞和基因治疗的创新。¹⁶他们的资源包括1200平方米的实验室空间和超过5100万英镑的资金。英国政府还赞助了一个先进治疗中心网络的形成，以确保患者通过其国家医疗服务获得ATMP创新的好处。¹⁷

在美国，FDA已经实施了突破性的治疗指定,再生医学先进疗法程序中,交互项目,新的指导于2018年7月发布，专门针对基因疗法。

在不久的将来，许多自动取款机很可能会进入市场。尽管ATMP开发中固有的临床证据往往有限，但ATMP提供的潜在高效益将越来越多地迫使付款人提供服务，患者将继续向政治家和政策制定者施加压力。⁸长期的跟进、发布后的研究和托管协议都可能是确保成功的必要条件。如果不采取先发制人的行动，健康保险的可持续性可能会达到平衡。然而，毫无疑问，基因组学技术将在开发atmp和确保其未来成功方面发挥越来越重要的作用。

引用:

1）龚洁，潘凯，范敏，潘凯，潘晓明。基于价值的基因组学。Oncotarget．2018; 9(21): 15792 - 15815。doi: 10.18632 / oncotarget.24353。

2）Fellmann, C.， Gowen, b.g.， Lin, p.c.， Doudna, j.a.， Corn, J.E. CRISPR-Cas在药物发现和治疗中的基石。自然评论。药物发现．2016年,16(2):89 - 100。doi: 10.1038 / nrd.2016.238。

3）Baliou, S.， Adamaki, M.， Kyriakopoulos, A.等。CRISPR治疗工具用于复杂遗传疾病和癌症(综述)。国际肿瘤学杂志．2018; 53(2): 443 - 468。doi: 10.3892 / ijo.2018.4434。

4）毛，a.s.， Mooney, D.J.再生医学:当前疗法和未来方向。美国国家科学院院刊．2015; 112(47): 14452 - 14459。doi: 10.1073 / pnas.1508520112。

5)Negoro, T.， Takagaki, Y.， Okura, H.， Matsuyama, A.关节软骨细胞修复临床试验的趋势。再生医学．2018; 3:17。doi: 10.1038 / s41536 - 018 - 0055 - 2。

6）关闭MACI的欧盟生产基地。欧洲药品管理局，2014年11月19日。(https://www.ema.europa.eu/documents/referral/maci-article-20-procedure-closure-eu-manufacturing-site-maci_en.pdf)

7)Burris, h.a.， Saltz, l.b.， Yu, P.P.在动态环境中评估下一代测序测试的价值。美国临床肿瘤学会教材．2018; 38:139 - 146。doi: 10.1200 / EDBK_200825。

8)Hanna, E, Rémuzat, C.， Auquier, P.， Toumi, M.先进治疗药物:当前和未来展望。市场准入与卫生政策杂志．2016; 4: 10.3402 / jmahp.v4.31036。doi: 10.3402 / jmahp.v4.31036。

9）Subbiah, V.， Kurzrock, R.在精准肿瘤学时代挑战标准护理范式。癌症的发展趋势．2018; 4(2): 101 - 109。doi: 10.1016 / j.trecan.2017.12.004。

10)先进治疗药品(ATMP)和ATMP法规。欧洲药品管理局，2018年3月8日。(https://www.ema.europa.eu/documents/presentation/presentation-module-4-advanced-therapy-medicinal-products-atmps_en.pdf)

11)十Ham, R.M.T, Hoekman, J, Hövels, a.m.， Broekmans, a.w.， Leufkens, H.G.M, Lungel, O.H.先进治疗药物产品开发的挑战:对欧洲公司的调查。分子疗法。方法与临床开发。2018; 11:121 - 130。doi: 10.1016 / j.omtm.2018.10.003。

12）Abou-El-Enein, M.， Elsanhoury, A.， Reinke, P.克服欧盟市场先进疗法面临的挑战。细胞干细胞．2016; 19(3): 293 - 297。doi: 10.1016 / j.stem.2016.08.012。

13)unique宣布将不再寻求Glybera在欧洲的销售许可续期。uniQure。2017年4月20日。(http://uniqure.com/GL_PR_Glybera%20withdrawal_FINAL_PDF.pdf)

14)脂蛋白脂肪酶缺乏(LPLD)。国家罕见疾病组织。(https://rarediseases.org/physician-guide/lipoprotein-lipase-deficiency-lpld/)

15)欧洲先进治疗药物产品的潜力。欧罗巴卫生，2018年8月2日。(https://www.healtheuropa.eu/potential-advanced-therapy-medicinal-products-europe/87548/)

16)细胞和基因疗法将彻底改变医疗保健系统。英国创新。2017年9月19日。(https://innovateuk.blog.gov.uk/2017/09/19/cell-and-gene-therapies-set-to-revolutionise-the-healthcare-system/)

17)麦凯，i - t细胞会对癌症产生影响吗?英国创新。2018年9月3日。(https://innovateuk.blog.gov.uk/2018/09/03/t-cells-calling-t-ime-on-cancer/)