瀑样是如何引发传染病研究和个性化的药吗

有两个基本问题存在在所有生物学的分支学科:“有什么线索管理差异化的形成和稳定状态,我们可以概括在文化形态发生吗?”¹这些问题很重要,因为可以概括组织功能和解剖疾病进展在体外打开许多扇门药物发现,允许研究人员探索的问题,不能回答在活的有机体内。

一起努力,概括组织功能,越来越欣赏3 d建筑功能分化的重要性。¹虽然2 d细胞培养有用的在很多方面,他们不同在活的有机体内条件显著,从而很难翻译发现诊所。同样,动物研究已经使进步在医疗保健行业的关键;然而,物种间的差异吸收、分布、代谢、排泄和毒性(ADMET)限制predictivity。一起臭名昭著的药物开发成本和故障率高,目前迫切需要更多的预测模型在各个领域的研究。

在这里,我们讨论瀑样在个性化医疗和传染病的背景下,探索如何提供一个新窗口疾病和燃料的发现新疗法。

瀑样用来追求一个更个性化的医学方法

解决问题对一些病人的治疗工作,但不是为别人,有医学走向追求更个性化的方法——尤其是癌症研究。随后,癌症的治疗包括药物的发展方法针对特定的突变;例如,EGFR和PIK3CA-targeted药物。^4,5然而,不幸的是,这些靶向药物并不总是有效治疗肿瘤与特定的突变,强调知识差距存在于了解肿瘤的反应。⁶

Patient-derived瀑样(pdo)有可能使个性化医疗更成功,作为预测肿瘤个性化治疗反应。在一定程度上,这是因为他们的方便开发时间表;个性化瀑样可以在几周内生长时间的活组织检查,提供精密医学前进的道路。 ⁷ 卵巢癌pdo,例如,显示承诺作为临床决策的重要工具;36全基因组特征pdo来自23个患者研究,和瀑样对化疗的反应与病人。瀑样受到一系列的治疗,包括药物,不会将有效的肿瘤类型(基于全基因组测序数据)。 ⁸ 重要的是,临床反应分数和PDO组合治疗相关药物反应,至少一个测试和高响应性药物被发现。PDO亚型也可以转基因,允许研究人员调查个体基因的影响和整个基因磁带在其他基因表达模式、功能和相互作用,以及药物作用在更多种类的疾病和遗传环境。 ^{9 , 10}

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肿瘤的异质性仍然是癌症治疗的最大挑战之一。由于这种异质性,pdo源自不同的位置在同一肿瘤显示微分响应。 ⁸ 有鉴于此,人们不知道如何定义一个“可接受”的predictivity水平。对于其他Driehuis,研究员 聪明的组 Hubrecht研究所分子生物学家和临床病理学在训练乌得勒支大学医学中心,答案很简单:“我认为一个合理的步骤实际上很简单:现在应该比我们表现得更好。简单,我们可以显示特定病人子集,为特定的药物,我们可以做的更好比当前的选择标准。标准可能仅仅是一个肿瘤类型和阶段的诊所。假设所有疾病X Y阶段得到患者放射治疗的标准护理。40%的人将会受益,其他的没有。如果基于瀑样屏幕我们可以得到这个数字,然后实现瀑样的使用应该是值得的。”

Driehuis和她的同事们,这一目标驱动的发展广泛的瀑样,包括胰腺癌瀑样 ^{11 - - - - - - 13} 和口腔粘膜瀑样作为个性化的癌症治疗的潜在的平台。 ¹⁴ 驱动器来实现医疗瀑样也与实际问题补充:“不过,我们应该权衡收益与潜在的负面影响,如成本和治疗延迟,等等——他们是要考虑的重要方面,“Driehuis说。其他组织表明,异质性的问题也可以在一定程度上缓和临床设置通过开发多个瀑样肿瘤内的不同位置。 ⁸ 通过这种方式,可以分析癌症亚型并排比较药物反应。

Driehuis补充道,“在另一个例子中,转移患者结直肠癌的治疗与EGFR-targeting抗体现在只允许如果没有突变等下游基因的识别 喀斯特 。不过,在这组患者药物,我们看到变量的响应率。如果我们能改善与瀑样的,屏幕,我们不应该问自己是否应该标准,而不是遗传筛查?”

瀑样的实现需要可用性,Driehuis解释道:“如果瀑样屏幕实现在诊所,他们需要在常规诊断工作设置。不过,如果我们可以得到这些挑战可控的病人不可以或许接受另一个治疗中获益,或者至少不会伤害这些疗法的副作用。”

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瀑样作为窗口病毒机制

“传染病,窄得多。只有一些传染病,建模在瀑样,”说 尤尔根•Knoblich 分子生物技术研究所的科学主任,奥地利科学院。“大多数仍然处于研究阶段。但瀑样现在扮演主要角色在SARS-CoV-2流行病。“的确,瀑样被用于帮助解开SARS-CoV-2感染的机制。2020年5月-大流行开始几个月后SARS-CoV-2被证实感染人类肾脏瀑样,导致传染性病毒后代。 ¹⁵ 他们的发现为探索奠定基础COVID-19患者多器官功能障碍。瀑样也有利于SARS-CoV-2高通量药物筛选,通过使用所示肺瀑样模型来源于人类的多能干细胞。 ¹⁶ 瀑样也可以用来比较不同种类病毒的敏感性,可用于评估新兴人类流感病毒的传染性。 ¹⁷

作为一个名为评论文章中讨论“COVID-19:瀑样病毒”,瀑样传染病研究正变得越来越受欢迎。 ¹⁶ “一般的原因,”Knoblich解释道,“因为许多病原体非常寄主专一性的,这意味着传统药物开发管道,通常涉及动物模型,效果不太好,或者只如果你涉及到灵长类动物。当然,没有人愿意这样做。“Knoblich在瀑样的工作围绕自己的职业生涯发展脑瀑样建模头小畸型,也有重大影响,建模Zika病毒。 ¹⁸ 瀑样被用来显示Zika病毒会导致头小畸型,帮助世界卫生组织类情况作为全球大流行。

Knoblich和同事扩展这些发现,最近,他们发现关键差异encephaly-inducing机制Zika病毒引起的,与单纯疱疹病毒。 ¹⁸ 医学上,“我们发现,尽管病毒产生同样的效果——他们引起小头畸形——实际的细胞机制是完全不同的。Zika病毒侵入细胞,导致它们死亡。单纯疱疹病毒侵入细胞,但改变其形状。所以,如果你想把它,你会使用完全不同的方法。”

一个关键发现是,两种病毒不能强有力地诱导一个重要的途径:I型干扰素系统。“正常情况下,细胞会检测到病毒,并开始干扰素反应。它会减少自己的蛋白质的生产,所以病毒不能劫持,它将开始降低细胞中,它不喜欢的一切,它会停止分裂,进入防御模式。“这个过程,它依赖于复杂的和快速机械、实时观察瀑样。然而,胎儿的大脑瀑样不同,Knoblich说:“很少的细胞表现出这种反应,它推迟了。人类胎儿的大脑没有足够防止病毒。我们认为,先天免疫反应的最终结果是干扰素的生产,所以我们应用干扰素瀑样。“瀑样缺陷与干扰素的应用可以获救,有趣的是,不同亚型的干扰素被要求(interferon-ßZika病毒,单纯疱疹病毒interferon-α2)。 ¹⁸ 这些发现揭示病毒之间的重要差异,没有观察到2 d的文化。

努力实现瀑样在医疗保健

瀑样预计未来的医疗保健中发挥重要作用;他们有潜力提高个性化医学和作为关键平台传染病和其他许多学科的研究至关重要。瀑样履行他们潜在的一系列研究领域,然而,需要更大的标准化,Driehuis解释道:“我们需要筛选快速、重现性好,容易和实施可行的医疗保健。这是未来的挑战,我相信,我们还没有。实际上是一个巨大的挑战,因为首先,我们处理的活细胞,所以变化引入的不同的技术人员和条件可能会有更多的影响比之前准备进行DNA测序DNA库,例如。”

其他挑战是特定于致病病毒的研究,如需要安全层次复杂的机器人的使用高通量药物筛选。 ¹⁹ 并不是所有的传染病也适合瀑样研究,Knoblich解释道:“我们研究了另一种病毒,不是在报纸上,巨细胞病毒,实际上是一个更大的健康问题比Zika病毒。巨细胞病毒,我们可以概括病理,但不是头小畸型。它花费的时间太长;它需要几个月的病毒扩散瀑样。实验,只是一场噩梦,因为它实际上非常困难。这就是为什么我们决定单纯疱疹病毒;咄咄逼人,几天之内,整个瀑样被摧毁。”

展望未来,基因工程的应用可能会开放许多门;例如,通过使特定信号通路在癌症的操作,和感染细胞的识别通过使用荧光记者不同的基因。 ^{19 , 20.} 改善某些组织的真实表示仍然是一个优先级,如寻找开发更复杂的共培养,包括免疫细胞。pdo,另一方面,也有自己的挑战,Driehuis说:“如果你把一块肿瘤,它不仅包含肿瘤细胞,免疫细胞、结缔组织甚至tumor-adjacent健康组织。我们需要找出一种方法来寻找对肿瘤细胞的影响。我相信潜在的成像和人工实施算法可以帮助我们。”

引用

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