如何加快疫苗生产,避免减速装置

COVID-19大流行展出各种策略可以使疫苗,有些已有一个多世纪的历史,首次扩大生产。SARS-CoV-2病毒测序后,2020年1月,方格旗挥舞,每个制造路线面临挑战的扩大。一些这些独特的流行情况,但从实验室-或半工业规模开始比赛的终点线全面生产总是崎岖不平。在本文中,我们讨论疫苗开发扩大的关键挑战,强调各种策略以克服这些困难。

核苷酸

核糖核酸疫苗是最新的孩子。其影响在很大程度上未被承认的大流行之前,尽管一些预测疫苗学的新时代。某制药公司的管道mRNA疫苗靶向癌症,而其他一些传染病。制造业信使核糖核酸疫苗涉及的信使rna聚合酶创建一个字符串核苷酸连接在一起,从DNA模板工作。

相关挑战”这个事实,这是一个新技术和不同的(以前的)疫苗是如何被制造,”说Zoltan克义斯博士助理教授在化学和生物工程系谢菲尔德大学。这在很大程度上是一个细胞自由,酶的过程,而其他疫苗往往涉及大量的细胞增长。所有的酶在细菌,利用现有生物技术诀窍。使用“酶和质粒DNA大肠杆菌(大肠杆菌)发酵,以这种方式已经使用了几十年,所以有业内知识如何扩大重组蛋白生产,”克义斯解释说。

生产最初的步骤放缓封装mRNA为脂质球体,在微流体被要求把它们混合在一个受控的环境中。这涉及到使用专有的定制的脂质和奇异的混合技术,根据药物发现化学家德里克。劳。现在,2022年代中期,在信使核糖核酸疫苗的所有步骤已经被多个方面加大生产公司网站在欧洲和北美。“核糖核酸疫苗是扩大的,看到他们部署速度纪录,”克义斯说。

这预示着未来扩大mRNA的疫苗,特别是生产过程本身是在流感大流行期间的时间压力下,可能没有优化。“他们必须实现一个接近最优,在时间允许的,所以基本上足够好,”克义斯说。这可能留有空间改善未来的疫苗的过程。

联盟流行防范创新(CEPI)当然看到进步的空间。”司机非常的原材料成本,这是我们将看到的东西,”说英格丽德博士Kromann代理主任,在CEPI疫苗生产和供应链。“我们支持mRNA平台因为我们看到它有优势在准备下一个疾病X。“模板库对整个病毒可以建立家庭,准备好适应快速部署,可能包含一个新的从不可预知的疾病暴发源(疾病X)。

CEPI也考虑与制造商合作在低收入和中等收入国家未来的疫苗使用信使rna平台。扩展生产而言,一些信使rna公司选择在内部,而其他人则选择外包合同组织生产。“这信使核糖核酸疫苗知识产权保护的商业秘密。过程并不经常专利。生产过程的公司不披露细节,”克义斯说。通常情况下,这样的技术转让需要两年。流感大流行应急的时间被压缩,他指出。

哈里斯教授Makatsoris过程工程师伦敦国王学院,主要一个财团试图利用连续制造技术来设计和制造出信使核糖核酸疫苗、迅速。这不同于当前使用批处理制造商,”这是容易生产损失和成本上升的风险,”根据Makatsoris。信使核糖核酸疫苗的目的是降低成本,开发针对那些由等呼吸道病毒Robin Shattock教授的伦敦帝国学院,每剂不到10美元,甚至是1美元,而今天的标价20美元的批准为COVID-19信使核糖核酸疫苗。“过程至少在概念上很简单,因为它不需要越来越多的生物和其他类型的疫苗,但面临的挑战是,输入是非常昂贵的,”Makatsoris指出。特别是,他认为装入胶囊RNA成球形的脂质在许多方面可以改进,以便更多的产品能获得相同数量的材料,相对于当前的方法。

明年Makatsoris计划为他的“biofoundry-in-a-box”项目建设试点工厂附近的纽卡斯尔,后来在英国读附近。这是验证和生产每天50 g的RNA,这将提供数以百万计的剂量。这样的工厂将成本的一小部分,他说,200美元到3亿美元的一个典型的搅拌设备。“我们希望这将使信使核糖核酸疫苗的制造方便在低收入和中等收入国家,“Makatsoris说。

好处溶RNA质量控制的工作流程

下载这个程序注意发现系统可以提供RNA的敏感和可靠的质量控制分析,发现可怜的PCR扩增,可怜的转录的RNA和DNA模板污染退化的RNA,并确保下游应用程序从高质量的RNA。

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削弱,灭活

另一个新手而言,大规模流感大流行期间疫苗生产病毒载体。生产涉及到大量的人类细胞成长,然后让它们感染削弱了腺病毒被设计携带的蛋白质的基因图谱。“生产通常发生在2000 L坦克”,根据小孩。“有很多细胞,他们成长,吃食物,和做很多复杂的东西,它介绍了许多变化的过程,”他补充道。“你让一批,无法保证下一个将是完全相同的。”

然而,病毒载体疫苗是通过CEPI平台之一。这也是一个相当制造疫苗的新方法,因此,基础设施和技术来生产这些疫苗对数以百万计的人并不存在。但是这个过程并不是全新的。“一些跨国公司已经在这个平台上工作了许多年,”Kromann说。“那么,有一些行业的经验。“尽管如此,一些初期问题据报道导致2021年可用COVID-19剂量的减少。

病毒载体仍然是一个困难的供应,卡西姆拉菲克博士,副教授在伦敦大学学院攻读生物工程细胞和基因治疗说。他预测改进向量等的供应在未来两到三年。随着核糖核酸疫苗的兴起,拉菲克些许阴影在病毒载体疫苗是否会尽可能多的影响。事实上,克义斯预测疫苗的离开这个平台,转而专注提供细胞的基因和基因疗法。并不是每个人都同意。不同的平台可以更好的适应某种疾病。“重要的是我们有多元化的平台,“Kromann说。“我不认为它是万能的。”

制造疫苗的另一种方法是哺乳动物细胞,让它们感染病毒(如SARS-CoV-2)然后灭活病毒和提取的媒介。这被视为过时的技术新疫苗在西方世界,尽管它目前用于使狂犬病和脊髓灰质炎疫苗。在这个过程中一个至关重要的一步是禁用病毒,没有结构性改变抗体引起的在某种程度上不同于那些所需的病毒的疫苗。

中国惊讶世界上大规模生产灭活病毒疫苗在流感大流行期间,国药控股和CoronaVac占近一半的全球交付的73亿剂,根据自然去年10月。这涉及到猴肾细胞增长,生物反应器。整个过程从生物反应器到包装的疫苗据报道,需要48天。“我有些吃惊,他们犯了如此多的(疫苗)如此之快,”克义斯说。“这是老技术。没有明确会有怎样的结果。”

疫苗也可以基于生活削弱病原体,例子包括麻疹、腮腺炎、流感和黄热病。最著名的和有效的疫苗是卡介苗(BCG),庆祝其100年^th周年纪念日作为结核病疫苗去年。它仍是唯一批准这种毁灭性疾病疫苗。Kromann曾在波士顿咨询集团虽然在哥本哈根举行的史坦顿血清研究所,说这种活疫苗较弱的疫苗在预防疾病继续发挥作用。“在欧洲,我们停止开发减毒活疫苗疫苗,因为他们很难描述的监管要求,证明他们是安全的,”她说。但是BCG的优点是简单和廉价的大规模生产,与生产发生在世界的一些地区。

蛋白质亚基

最后一个疫苗平台,几十年来一直疫苗生产的主力是蛋白质亚基。这通常依赖于使用病原体的片段,使重组蛋白在生物技术中心如酵母、昆虫和哺乳动物细胞培养。这些所谓的配方佐剂增强免疫反应的病原体的片段。例子包括百日咳和乙型肝炎疫苗。令人惊讶的是,蛋白质亚基疫苗没有作出重大贡献的早期供应COVID-19疫苗,第一只是在最近在美国批准使用。

行业知道如何在大规模生产这些疫苗。“蛋白质亚单位疫苗的一部分通常不是一个挑战,”Kromann说,“因为你将有一个巨大的收益。你能生产大约6000 L,所以产生的蛋白质是非常便宜的。“也许需要25μg每剂。这些疫苗的全球产能巨大,CEPI公认,但辅助组件中的一个薄弱环节。“目前没有很多佐剂安全性证明,市场上“Kromann指出。

“佐剂在规模和生产方面的问题通常都是昂贵的亚单位疫苗的一部分,“Kromann说。疫苗制造商只能摘下明矾(氢氧化铝,磷酸铝)从书架上,否则必须跟一些公司批准专利佐剂。这可能导致供应的担忧——一个辅助需要从智利树的树皮中提取皂苷化合物,例如。

幸运的是,有许多佐剂在发展和流行的扩大生产的几个现在用于疫苗推荐供紧急使用授权。

一个地理维度

计划扩大疫苗生产现在还必须考虑地理位置。“我们的目标是为我们的未来的制造网络和连接地区首选的合作伙伴,”Kromann说。不仅在亚洲,而且在非洲、南美和东南亚等其他领域。”她赞扬工业成就而言,在大流行疫苗的生产。“看他们所做的一切,”她总结道。“他们已经产生了许多数十亿的剂量。”