确定神经退行性变的新药物靶点

神经退行性疾病是由神经细胞的结构和功能的进行性退化引起的。全球60岁及以上人口的比例正以前所未有的速度增长——到2050年，这一比例将增加到21亿年相比2015年为9.01亿。考虑到衰老是大多数神经退行性疾病的主要危险因素，治疗方法是迫切需要。

研究人员来自英国阿尔茨海默病研究牛津药物发现研究所都在努力工作加速阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病的治疗方法的发现。在今年的ELRIG药物发现会议上，布伦南教授来自牛津大学的研究人员讨论了最近的进展研制药物化合物来对抗神经炎症和亚细胞细胞器功能障碍通路中的新靶点。

188金宝搏备用有幸与布伦南进行了交谈，深入探讨了他演讲中强调的主题。

劳拉·兰斯顿(LL):英国阿尔茨海默氏症研究牛津药物发现研究所(ODDI)专注于两个目标领域。你能详细介绍一下你在这些领域的工作吗?

保罗·布伦南(PB):在ODDI，我们在神经退行性疾病方面的工作目前主要集中在阿尔茨海默病(AD)——最常见的痴呆症形式，也是英国女性死亡的主要原因，以及帕金森病(PD)——传统上被视为一种退行性运动障碍，但通常表现为晚期痴呆症。

由于最近发现的AD和神经炎症之间的遗传联系，我们有四个项目来开发治疗大脑中这一重要细胞系统的药物。在神经炎症方面进行药物研发的最大挑战之一是，没有人确切地知道AD中的神经免疫系统何时以及如何出错，也没有人知道什么时候最好治疗AD的神经免疫成分，但我们有信心，世界各地对神经炎症有如此多的兴趣，当我们准备好在患者身上测试我们的药物时，我们将得到我们需要的答案。

虽然神经炎症在大多数其他形式的神经退行性病变中可能很重要，但帕金森病的遗传原因指出，首先死亡并引发帕金森病的细胞内溶酶体系统存在问题。内溶酶体系统对于细胞清除细胞废物和碎片至关重要，当它不能正常工作时，细胞就会在自身废物的负担下死亡。我们正在研究四个目标，我们相信这些目标将调整内溶酶体系统，使其正常运作，并使神经元存活更长时间，从而防止帕金森病的发展。

今天李华学到了两个常用语说话在ELRIG药物发现2021年期间，您在考虑神经退行性疾病的靶标时强调了三个关键因素(新颖、有效、可处理)，您能详细说明这些因素吗?

铅:在研究复杂的神经退行性疾病时，这是最重要的，这些疾病需要花费一生的时间来发展，我们选择药物靶点验证-它们有很强的生物学联系和治疗疾病的基本原理。在我的演讲中，我只是简单地提到了药物安全性，但这在靶标选择中同样重要。我们必须选择能够治疗或治愈疾病的靶标，如果我们调节它们，但不会引起其他副作用——治疗不可能比疾病更糟糕。

这些目标还必须有可能开发用于治疗的药物易处理的；在一天结束的时候，我们必须进入实验室，制造蛋白质，进行分析，发现和优化分子，每一步都有技术挑战。幸运的是，随着新的药物模式的开发，可处理目标的空间一直在扩大。1995年，当我开始我的药物研发生涯时，治疗中枢神经系统疾病的唯一现实方法是经典的小分子药物。在过去的26年里，这种情况发生了巨大的变化，新的药物模式，如抗体、多肽、寡核苷酸、基因和细胞疗法，从科幻小说的领域变成了现实，这些新型药物分子要么得到批准，要么正在进行临床试验。

与制药和生物技术领域相比，学术药物发现研究的资金要少得多。在ODDI，对我们来说重要的是，我们不重复在其他地方做的研究，因为这可能只是浪费慈善机构宝贵的研究资金。这就是为什么我们选择我们认为的目标小说世界上没有其他人在研究它们，或者至少不是我们用同样的方式。对于与我们合作并资助我们研究的制药和生物技术公司来说，新的目标也非常有吸引力。

今天李华学到了两个常用语你的幻灯片这似乎需要一个很好的平衡，你能详细说明一下吗?

铅:最好的项目将是有效的、可处理的和新颖的。有时，如果另外两个很强大，我们就会贬低其中一个。例如，与我们的兄弟机构伦敦大学学院药物发现研究所一起，我们正在开发一种重要的AD遗传影响靶点磷脂酶C-gamma 2 (PLCG2)的激活剂。传统上，酶激活剂很难被发现，这个项目也不容易被发现，但在这种情况下，我们相信我们有一个新颖的策略来解决这个具有挑战性但经过验证的目标。

你能告诉我们更多关于NOD-、LRR-和pyrin结构域蛋白3 (NLRP3)及其在AD中的作用吗?你采用了什么方法来进一步研究这个问题?

铅:NLRP3是炎症小体中的一种重要蛋白质，炎症小体是一个巨大的细胞间蛋白质机器，它产生其他炎症蛋白，引发广泛的神经炎症和对附近神经元的损伤。通过开发NLRP3抑制剂，我们将能够控制神经炎症，并防止神经元死亡，这些神经元的损失导致AD。世界各地的许多药物研发小组都在研究NLRP3抑制剂，但几乎所有的研究都集中在大脑外的炎症细胞和疾病上。他们所追求的抑制剂并不适合神经炎症，因为它们不能很好地进入大脑。我们正在设计和制造的抑制剂具有更好的大脑活动，将适用于治疗神经炎症。

您能详细介绍一下您的同事开发的自动化目标评估工具“target DB”吗Stephane De Cesco？这个工具是如何帮助定义一个好的目标的因素的?

TargetDB从收集人类基因和蛋白质数据的许多优秀数据库中编译目标信息，并以易于阅读和搜索的格式总结关键属性。此外，对于目标的可处理性，如果对感兴趣的特定蛋白质知之甚少，它将搜索更广为人知、非常相似的蛋白质，并通过推理评估其可处理性。TargetDB还使用机器学习方法，根据每个靶点与已知药物靶点的相似性，给每个靶点打分。TargetDB的用户可以输入单个基因或基因列表，然后显示靶标的摘要和与其他靶标的可药性排名。这有助于我们优先考虑进一步研究的最佳目标。

保罗·布伦南接受了科技网络执行主编劳拉·伊丽莎白·兰斯顿的采访。188金宝搏备用