Immunopeptidomics:解码病原体肽提供更有效的疫苗

人类白细胞抗原(hla),也被称为主要组织相容性复合体,是核心的司机适应性免疫。二类hla(HLA-IIs)都显示在树突和B细胞和煽动免疫反应细胞和体液通过肽的演讲水平。HLA-IIs特别重要的,因为他们存在细胞外肽来源于从外部环境和细胞表面的蛋白质。

人们普遍接受,增加我们的知识在peptide-binding图案显示HLA-IIs至关重要的理解他们可能现在和的肽链,因此,对某些蛋白质的特异性免疫反应显示病原体。

直到现在,算法被用来确定主要peptide-binding图案在HLA-II人群受到特定的病原体。但是,这些算法容易出错,不提供一个精确的视图的肽抗原。现在,使用immunopeptidomics和利用强大的分离和检测功能的液相色谱串联质谱(质/女士),HLA-II绑定肽可以准确地映射。这一观点提供了潜力,开发疫苗,不仅有更高的特异性,但也引起更广泛的免疫反应在人口水平。

这篇文章探讨了如何使用immunopeptidomics精确确定HLA-II peptide-binding主题及其最近在探索利用肽表示SARS-CoV-2,证明这种技术来揭示更多的见解的能力来支持治疗的发展。

理解肽表达的途径

理解的重要性HLA-II peptide-binding图案,我们必须首先探索HLA在适应性免疫的作用。HLA-II复合物有双重目的,既能识别和提高免疫反应对外国病原体,如细菌、真菌和病毒,抑制免疫反应人体自身的细胞通过自我认同。

树突细胞遇到病原体时,他们变得激活,吞噬病原体和生产肽片段显示在HLA-II结构。树突细胞转移到淋巴结的CD4 + T细胞激活。受体出现在CD4 + T细胞是高度多样化,受体与精确HLA-II复杂,连同其肽显示,T细胞被激活。

同时,B细胞也样品外部环境通过使用一个随机生成的,固定的B细胞抗体。如果特定的b细胞受体的亲和力为特定蛋白质,它将内化过程,显示选择肽HLA-II复杂。当一个活化的CD4 + T细胞遇到一个B细胞与互补HLA-II复杂的受体,它会绑定到B细胞,激活它。然后B细胞遍布,开始抗体突变,此时的高亲和性抗体生产大量的体液反应。这个反应表达疫苗的有效性,通过激活CD4 + T细胞和B细胞,研究人员希望开发疫苗演示跨人群广泛的功效。

从预测算法来精确的识别

HLA-II受体是高度多样化的和异构结构;每个人有两个等位基因,尽管一些等位基因是很常见的,许多是罕见的。peptide-binding图案对应这些等位基因是高度多样化的展示亲和力对于特定的氨基酸序列,然而,异构HLA-II等位基因可能存在相同的病原体肽片段。识别和隔离pan-binding肽,那些可以连接到异构hla和生成一个集群效应,极大的兴趣在疫苗的生产,希望转达广泛跨人群免疫力。

目前,我们所知的peptide-binding图案是主要基于生化已经编译和绑定化验数据用来创建预测算法,表明可能的肽链,将启动一个集群效应和传达更广泛的免疫。但是这些算法不够准确的驱动更有效的疫苗研发需要迎接挑战的新型病毒大流行潜力,s 与SARS-CoV-2 。增加疫苗效力和传达更广泛适应性免疫,科学家可以利用质/ MS技术来确定精确的肽序列,将促使HLA-II集群效应。

破解SARS-CoV-2糖蛋白

immunopeptidomics领域,负责调查使用质谱肽hla提供的,用于疫苗设计等病原体 结核分枝杆菌 ¹和人类疱疹病毒6 b,²但来到前台COVID-19大流行期间。

科学界COVID-19疫苗开发的,一个新的immunopeptidomics研究开始,目的是调查中显示的肽HLA-II糖蛋白复合物当挑战SARS-CoV-2飙升。³

疫苗研发的糖蛋白的极大的兴趣,因为它是已知的相互作用,使细胞绑定和条目。受体结合蛋白(RBD),位于结构,与人类血管紧张素转换酶(ACE2)促进病毒进入和改变ACE2表达,与许多病理与COVID-19有关。⁴出于这个原因,许多疫苗被批准用来对付SARS-CoV-2依赖于体液反应针对的糖蛋白。

使用MHC-Associated肽蛋白质组学(mapp)试验,科学家们把树突细胞从血液样本收集出现之前COVID-19前确保没有病毒的免疫知识。未成熟树突状细胞然后从标本中分离出来,处理SARS-CoV-2糖蛋白。成熟和裂解后,HLA-II复合物从细胞使用免疫沉淀反应和HLA-II孤立使用antigen-derived肽质/ MS高度敏感。876肽序列,其中526是独一无二的。肽长度的分布表明,这些肽的特征一个HLA-II显示(见图1)。

肽共享通用序列,强调集中HLA-II绑定核心被分组在集群和绘制到一个蛋白质热图,每一行代表一个单独的捐赠者和深红色表示更多的肽(参见图2)。


共识集群代表肽结合多个HLA-IIs和发生在捐助者。几个共识集群S1-NTD观察,RBD和S糖蛋白的地区飙升。每个捐赠者提出约17 - 18集群肽,总的来说,所有捐助者提出一些共识集群,集群和11个共识观察。

这个实验的结果然后比预测算法来确定这两种方法之间的协议。的11个共识集群通过immunopeptidomics观察,只有两人预测的软件。

开裂的代码更有效的疫苗

在COVID-19疫苗发展的初始阶段,一些早期的模型针对RBD SARS-CoV-2飙升糖蛋白的区域。⁵与早期的观察RBD-specific COVID-19患者的抗体,这似乎是一个合乎逻辑的途径。然而,通过immunopeptidomics热图生成³表明整个S1-NTD集群存在共识,RBD和S的地区的糖蛋白,表明RBD-specific疫苗可能不会在人群带来足够的免疫力。通过使用完整的糖蛋白,在许多COVID-19疫苗一样,点突变的风险呈现某些HLA-II集群活动会减少由于其他活跃集群的存在。

Immunopeptidomics表明预测算法不提供一致的集群的全貌 并可能抑制科学家的能力进行快速和准确的疫苗开发工作时,这可能是特别有害的对小说病毒,迅速、有效的发展可能需要防止大流行。的最新发展高灵敏度质/女士,现在可以准确检测和隔离HLA-II peptide-binding图案和关联这些病原体的肽可以通过疫苗接种驾驶适应性免疫。

当小说病原体的出现,确定多肽,非法HLA-II反应尽可能大的人口是一个关键阶段创建有效的疫苗,提供广泛而持久的免疫力。这也将帮助科学家理解的深刻理解潜在的病毒进行快速突变时对适应性免疫的影响。作为科学家的战斗控制COVID-19在全球层面上,采取这种方法详细了解适应性免疫的基本驱动程序将确保的快速发展更广泛、更有效和更持久的疫苗在未来。

引用:

1。 贝当古P,穆勒J, Nicastri, et al .抗原的识别提出了MHC对结核病疫苗。NPJ疫苗。2020;5 (1):2。doi:10.1038 / s41541 - 019 - 0148 - y
2。 一步 量 法学,克鲁兹J, Leszyk JD, et al。自然HLA处理 量 DR3 量 限制它 量 6 b肽是公认的广泛和多官能的CD4 T细胞毒性 量 细胞的反应。欧元J Immunol。2019;49 (8):1167 - 1185。doi:10.1002 / eji.201948126
3所示。 医学博士Knierman Lannan MB,斯宾德勒LJ,麦克林CL,康拉德RJ, Siegel RW光碟。人类白细胞抗原的二类immunopeptidome SARS-CoV-2糖蛋白。细胞代表。2020;33 (9):108454。doi:10.1016 / j.celrep.2020.108454
4所示。 Bourgonje AR, Abdulle AE,华W,等。血管紧张素转换酶2 (ACE2)应承担的SARS所致浸2和2019年冠状病毒疾病的病理生理学(COVID还是19)。分册2020;251 (3):228 - 248。doi: 10.1002 / path.5471
5。 杨J,王W,陈Z,等。一种疫苗针对S蛋白的RBD SARS-CoV-2诱发保护性免疫。 自然 。2020,586 (7830):572 - 577。doi: 10.1038 / s41586 - 020 - 2599 - 8