改善Drug-Receptor交互来更好地发挥药物的作用

188金宝搏备用有幸说话的劳拉·海特曼,分子药理学教授在药物发现和安全部门在莱顿学术药物研究中心(LACDR),莱顿大学,学习更多有关她的研究集中于药物动力学。海特曼讨论为什么重要的是要确定药物的时间保持绑定到目标,解释了如何评估药物的约束性目标动力学和涉及动力计算研究如何帮助推进。

劳拉·兰斯顿(LL):你能告诉我们关于你的工作侧重于理解和改善drug-receptor交互?

劳拉·海特曼(LH):一般条款的研究在我集团注重的主题是“小说针对膜蛋白受体的概念“最终目的让药物更好地工作。我选择了膜结合蛋白,如G protein-coupled受体(GPCRs),药物通过这些行动和他们在疾病发挥关键作用。值得注意的是,我工作的概念,原则上“disease-agnostic”,可以应用于许多领域目标和疾病。

在我的任期在2009年1月,一个这样的概念,即。,“drug-target residence time” or “drug–target binding kinetics” had not received much attention, if any at all. Since then, it is slowly being realized that the time a drug remains bound to its target may be of greater importance than affinity, in terms of its effect in the patient. More papers are being published that describe the importance of optimizing a drug’s binding kinetics. However, few still report on this novel parameter as a未来的工具,即。,designing compounds to have optimal kinetics, rather than “stumbling upon” a compound with an interesting kinetic profile. In the last years, my group has developed several robust and accessible动力学分析和开始公布这些数据。

具体地说,我们能够告诉第一次绑定的药物动力学的目标可以通过药物化学的方法,调整下自己的亲和力。这可能有很大的临床价值,回顾性分析证明了一些销售药物临床疗效由于目标停留时间长。例如,使用一个内部的设计和合成长停留时间(RT) CCR2拮抗剂,我们已经表明,高受体入住率高功效的动脉粥样硬化小鼠模型是关键。值得注意的是,这种高(或扩展)受体在所谓的入住率结果不可逾越的对抗,即,antagonists that cannot be disrupted/counteracted by high local concentrations of the endogenous receptor agonist that is often causal to the disease state. As a logical扩展“长”目标停留时间,我的小组目前还在工作共价配体。这些分子保持绑定到目标无限(限制蛋白质的生命周期),对手将是不可逾越的。

你是如何绑定药物动力学特征目标?

韩:可以定量和定性取决于所使用的方法。我们倾向于使用放射性配体结合试验定性评估药物的约束性目标动力学。这样做可以直接通过无线电或荧光标记感兴趣的药物,或间接地通过一个所谓的竞争协会分析其中一个参考标记配体,然后使用的标记配体竞争利益。在这两种情况下,数据分析的非线性回归模型将提供动能率(k_从和k_在)的值。

在定量分析方面,可以考虑使用试验中,冲刷wash-resistance绑定或一个可以观察到某些功能的影响。此外,在功能分析也可以评估一个对手的水平“不逾越”,这是一个现象,发生在一个对手占据目标在较长时间内,导致最大的受体激动剂反应的抑制功能的系统。

我:有一个实验技术,你感觉是最有效的?

韩:表面等离子体共振技术的引入确实帮助生成动力学参数在早期药物发现。虽然已经取得一些进展,这种技术还没有现成的或容易服从膜结合蛋白。

我:为什么target-ligand复杂的动力学协会和离解如此重要?

韩:尽管高亲和性和选择性(成功)在寻找候选药物,在临床试验中人员流失率高到令人失望。小说的概念,如药物结合动力学被视为越来越重要在活的有机体内疗效和安全性。这最有可能是真的,因为动态流和人体新陈代谢经常阻止药物分子达到平衡条件,否则容易获得在试管(即。、平衡参数仍在早期药物发现的标准)。此外,在疾病状态常常在目标站点出现不同的情况,即水平的提高内源性受体激动剂,如前所述。化合物的动力学行为(关联到目标速度和代谢酶,分解目标,等等)可能事实上指导原则获得所需的和持久的效果在活的有机体内。因此,重要的是要得到一个更好的理解所需的药物相互作用和优化在分子水平上在体外。因此,提供更好的机会的前景kinetically-optimized候选药物的在以后的阶段药物开发过程。

你是如何计算模型的发展探索结合动力学影响我们的能力?

韩:这不是我的专业领域,但我要说,慢慢地正在取得更大的进步动力计算领域的研究。有两种计算技巧可以帮助理解和优化药物结合动力学,分子动力学(MD)和机器学习(ML)。对于ligand-protein结构需要,伴随着计算能力(MD)和动态数据(ML)。这取决于类型的蛋白质(即。,membrane-bound or cytosolic) structural data is limited, and kinetic data is currently also still scarce due to its underappreciation. Once the limitations are lifted, these techniques can be used to visualize molecular mode of target interaction, dissociation and maybe even association (MD), and aid in binding kinetics prediction for hit–lead optimization (ML).

劳拉与劳拉·伊丽莎白·兰斯顿海特曼说,总编辑技术网络。188金宝搏备用