标志着对未来的课程——生物标志物在肿瘤免疫治疗

免疫治疗已经重塑了临床肿瘤学。免疫抑制剂检查站,可增强免疫系统的能力目标和摧毁肿瘤,使临床医生为癌症患者重新定义什么是可能的。然而,免疫疗法不是银弹。关键是区分那些将受益于免疫疗法无,和生物标记在这一过程中至关重要的关键。生物标记帮助患者到可操作的响应组分类,可以改善临床结果以及降低成本在药物开发和整体医疗体系。投资在发现新颖的生物标记已经很高,很少有新颖可行的生物标记使它从基础研究到临床应用这类疗法。

这里我们探讨如何推动immuno-oncology景观生物标志物。我们深入了解尖端的生物标志物研究领域所面临的挑战。最后,我们想象未来的生物标志物在immuno-oncology并讨论所需的步骤。

生物标志物是什么?

在我们深入讨论之前如何塑造immuno-oncology生物标记,让我们定义它们。广泛地说,生物标志物的生物信号,通常特定分子,用于通知病人护理。生物标志物扮演多个角色,包括区分患者根据他们的反应能力治疗,监测患者对治疗的反应,或管理毒性和副作用。在免疫疗法,生物标志物通常用来测量肿瘤炎症的程度和/或免疫系统的功能状态,直接通过免疫细胞浸润和激活或间接通过代理像基因组突变负荷。这些测量可以用来评估一个人的免疫系统对抗癌症的能力,从而预测患者对免疫疗法的潜在反应。

针对PD-1 /今天L1途径是主要的免疫治疗策略,但并不是所有患者应对这种免疫治疗模式,推动生物标志物的发现感兴趣,可以告知患者或多或少可能对治疗作出回应。目前,有三种生物标志物,通知这些疗法的使用:PD-L1,MSI-H,三甲。之间的绑定PD-1免疫细胞和PD-L1肿瘤细胞可以抑制免疫细胞识别和攻击肿瘤的能力。因此,高PD-L1表达肿瘤可以表明这个PD-1 / PD-L1交互抑制可以治疗有效(例如,通过恢复免疫系统识别和攻击能力的肿瘤)。微卫星不稳定性(MSI)和肿瘤突变负担(三甲)是肿瘤的突变负荷的措施。患者高突变负载(例如,MSI-high和TMB-high)可以有更好的免疫疗法的反应,大概是因为增加肿瘤neoantigen生产内部和之间,但预测实用程序是高度可变的肿瘤类型。

虽然这些生物标记目前用于指导免疫疗法治疗今天,重要的是要注意,没有一种生物标志物是完美的预测地面真理。例如,许多患者表达高水平的PD-L1不会回应检查点抑制,和一些患者不表达PD-L1将如何应对免疫治疗;同样适用于患者MSI-high TMB-high。在某些癌症,这些生物标记没有预测价值。为了优化病人护理和最大化的成功的临床试验,寻找更敏感和特定的生物标志物仍在继续。

快照immuno-oncology生物标志物的临床试验。来源:DeciBio。

在生物领域的挑战

之间的动态相互作用,肿瘤病人的免疫系统极其复杂,难以提取的动态生物癌症个体,离散,静态生物标记与一个单一的“截止”,或为区分反应者和无阈值。而单一标志物是一个相对便宜和容易实现在诊所,他们未能充分概括复杂的肿瘤免疫交互准确预测病人的反应。例如,三甲,测量肿瘤的突变的数量,是一个代表neoantigen表达,这是一个代理为免疫原性,这是一个代表肿瘤炎症,可告知哪些患者可能会或可能不会回复免疫疗法。虽然方便,单一的指标,可以看到三甲之一,作为一种生物标志物,是多个度远离实际的肿瘤免疫交互驱动肿瘤病理学,这可能是为什么没能证明强大的临床效用。改善患者分层的能力,一个新的生物标志物范例,提供更深,更精确的了解肿瘤微环境和病理过程,是必要的。这种新生物标志物分析范式应该反映多个生理/病理过程的相互作用,存在于肿瘤的异质性,占所有从越来越有限的样本。

虽然研究人员今天在这些方面有能力衡量生物标志物(稍后详细介绍),存在多个障碍实现更复杂的生物标记方法在诊所。毫不奇怪,增加丛,生物标志物分析的灵敏度和分辨率增加的成本和复杂性比单一生物标志物分析测试和数据分析。许多临床实验室,特别是在资源受限的地区,没有装备或能够实现如此复杂和昂贵的化验。此外,从组织样本中提取更多的数据通常需要更多的样品,这将使病人额外的负担。最后,进行更复杂的分子比single-biomarker分析分析需要更多的时间,可以延缓病人的治疗决定。采用常规护理,生物标记必须临床效用之间取得良好的平衡,成本效益和可伸缩性/可访问性。直到达到平衡时,癌症治疗的关键决策者(如类股,监管机构和临床医生)可能会担心“购买”一个新的生物标志物的范例。

在地平线上是什么?

尽管相关的挑战带来更复杂的生物标志物来诊所,与新的工具和技术创新向前冲锋,使日益全面的分子分析。三个领域新兴的焦点immuno-oncology生物标志物研究空间组学、单细胞组学,multiomic生物标志物分析。这里我们提供的例子,每一个创新和探索建立范式转移如何提高生物标志物的空间。

让我们从空间组学。肿瘤免疫相互作用发生在三维空间中,未能反映当前生物标志物范式。今天,大多数组织学测量生物标志物表达跨组织样本的总体水平;然而,研究表明,在哪里在肿瘤生物标志物表达以及与其他生物标记,可以一样重要是否或有多少生物标志物的表达。空间组学涉及的空间或位置上下文到生物标志物分析。免疫疗法的生物标志物分析、空间上下文可以提供更深入的了解免疫细胞与肿瘤交互,可以告知免疫疗法是否有效。激动人心的是,最近的进步分子分析使蛋白质的分析、DNA和RNA -单独或结合在一个高度解决空间上下文,提供前所未有的理解能力肿瘤微环境小说,这可能会转化为临床生物标志物。

另一个相关的例子单细胞分析。通常,对于基因组生物标志物分析,核酸散装材料是从组织样本中提取的,不考虑哪些细胞核酸标记。癌症是克隆和异源的性质,因此,每个细胞的行为不同,以独特的方式有助于肿瘤的病理。忽略了生物标志物的表达差异单个细胞可以提供一个误导的肿瘤。今天,有许多技术允许各种各样的生物标记物的分析(例如,蛋白质、DNA、RNA,表观遗传标记,等)从单个细胞,在某些情况下与空间环境。单细胞空间组学或许代表了最富有的分子数据来源可以来自癌症样品今天。这些单细胞可以用来描述数据肿瘤微环境更全面,允许更精确的患者分层的可能性。

最后,multiomics的概念,集成多个不同类型的分析物的分析(如DNA、蛋白质、RNA,表观遗传标记,等等),是展示潜在产量提高了生物标志物。有许多相互作用的分子和细胞通路的癌症,和司机的发病机理可能发生在整个生物学中心法则(如DNA, RNA和蛋白质水平)。因此,分析多个标记和多种类型的标记可以产生更多的洞察无数的分子途径参与癌症。各种研究正在评估生物标志物特征(即“复合”。,将两个独立的生物标志物组合到一个签名)和初步的数据表明,复合生物标志物(在本例中三甲+基因表达签名)是在患者比单独标记。外的免疫疗法,multiomic方法也显示出承诺早期癌症检测和治疗选择其他癌症治疗方法。

一个标志,但不是结束

癌症诊断一直是毁灭性的,但可行的生物标志物可以一线希望对一些病人来说,确保他们得到最优的治疗方案。世界上精密医学,提高鉴别哪些患者对治疗反应的能力开发新疗法一样重要。与日益强大的工具和肿瘤学的决心和解决社区,包括患者、临床医生、类股,监管机构和研究人员,继续创新,我们比以往任何时候都更好的对抗癌症。

关于作者:

安德鲁·爱建博士是一个合伙人DeciBio咨询。安德鲁专门从事开发、商业化和利用率的研究工具,诊断和数字技术在整个精密医学光谱,从早期发现病人的旅程。安德鲁工作减少创新精密医学参与者之间的壁垒。

科林Enderlein女士,DeciBio高级项目负责人咨询。科林一直活跃在精密医学创新和CDx商业化研发价值链的多个阶段的公共和私营部门。他的专长是研究肿瘤相关疗法及其相关的生物标志物,跨越制药和基因组工具市场。