“这都是听起来相当黯淡。”
乔治·佩里不是错误的。的主编阿尔茨海默氏症期刊》上佩里,Semmes基金会杰出大学椅子在神经生物学在圣安东尼奥德克萨斯大学,已经积累了超过1000的出版物在40年的职业生涯研究痴呆的主要原因。但是说话188金宝搏备用关于旅行的方向,佩里的观点对我们的进展治疗阿尔茨海默病,死亡结束120000美国人于2019年,是深刻的悲观。
一个分裂的神经退化
神经退行性的景观研究近年来已经分裂成两个阵营——那些执着于消除致病蛋白质和寻求其他途径的研究。首先,一些背景。主要的神经退行性疾病——阿尔茨海默氏症,帕金森氏症和肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)——证明了神秘的临床医生确定之后的几十年里,他们最主要的症状。当阿洛伊斯•阿尔茨海默提出了他所谓的“特殊的严重疾病过程大脑皮层的“一群德国精神病学家在1906年,他可以细节他的病人的偏执、记忆丧失和混乱。但检查他们的大脑给少的信息是什么导致了他们的症状,除了它可能与淀粉样蛋白沉积——我们现在知道斑块和τ缠结——疤痕他们的大脑。
很多神经退行性研究之后这个线程。诱人的承诺根本这工作,如果我们可以确定和地图这些蛋白质,在结算之前的大脑,认知和记忆可能会恢复,或者至少是没有任何进一步的下降。
我们这些病态的蛋白质如何传播知识和成为许多主要沉积在大脑神经退行性疾病是现在广泛的。我们发现的基因线索,领带突变增加罕见,这些蛋白质水平严重痴呆。阿尔茨海默病研究吸引了更多的资金比其他神经退行性疾病——看到了33亿美元的投资来自美国国立卫生研究院(NIH)仅在2022年。然而,我们阿尔茨海默病分子机制的进一步了解尚未桥到有效的治疗逆转疾病的进展。
缺乏发展只是部分原因佩里阿尔茨海默氏症研究的悲观前景。领域的未来的资金也给了他关注的原因。他参加了一个罕见的学术辩论会议在2017年的美国神经病学学会会议上的一个象征相反方向的研究领域。他的对手:雷萨-斯珀林博士哈佛大学的神经学家。佩里把移动protein-centered以外的领域的研究基金转向其他途径的研究。斯珀林推迟——使用参数,现有的治疗只是针对疾病太晚。
“脆弱的”结果
举手提出,当天,佩里说服比斯珀林的观众。但如果原定在2023年,赛结果可能有所不同。在过去的六年里,三个阿尔茨海默氏症的药物结果建立至今,淀粉样蛋白作为他们的论点辩护。Aducanumab,lecanemab和donanemab——每一个免疫疗法针对淀粉样斑块形成过程的不同阶段——都显示统计重要的影响在减缓认知能力下降。佩里告诉188金宝搏备用这些结果可能足以确保重点领域仍在淀粉体和一个相关的蛋白质,τ,在可预见的未来。然而,他认为这些影响是“真正的”,但他并不孤单。
为什么淀粉在神经退行性变的如此重要?
淀粉组蛋白,采用fibril-like外观和一个复杂的二级结构。粗淀粉样斑块的形成是一个过程,似乎是许多神经退行性条件的基础。最臭名昭著的淀粉是淀粉样β蛋白(Aβ),这是治疗的主要目标利益在阿尔茨海默病和被认为发挥关键作用在疾病的进展。已经提供这崇高地位基于数十年的研究,始于基因的遗传分析应用程序淀粉样前体蛋白,编码。这个基因的突变发现使役动词在阿尔茨海默病的基因形式。
进一步分析表明,应用蛋白质被称为分泌酶酶裂解过程中释放像Aβ下游蛋白质。Aβ的释放是一个正常的生理过程,它被认为健康的大脑,可能有很多的角色包括控制突触如何工作和血脑屏障修复泄漏。但在阿尔茨海默病,目前大量应用的增加,后跟一个所谓proteinopathy Aβ水平的地方螺旋在大脑中失控。Aβ提示各种单体的形式,如Aβ40 Aβ42,聚合成低聚物,然后原纤维,最终形成致密斑,扰乱正常的大脑生理学。同样的淀粉样蛋白proteinopathy在其他神经退行性疾病,如帕金森症——相关的淀粉样蛋白α-突触核蛋白亨廷顿氏舞蹈症,杭丁顿蛋白的地方蛋白质起着关键作用。
Aducanumab,第一个化合物的监管障碍,跳过巧妙地一个加速批准由美国食品和药物管理局,痛苦地撞上一堵墙由不服气学者和保险公司。这些怀疑论者,包括佩里,指出高度不寻常的统计技术开发人员用于紧缩意义的数据和真实的临床效果小在最好的情况下。Lecanemab,批准使用相同的路径,显示更少的摇摇欲坠的数据,但仍有一个“placebo-like”效应大小,佩里说。donanemab,最新的的孩子,在纸上,最好的结果——虽然只是初步的写作数据已经发布在其功效——这意味着降低40%下降的一个主要活动的规模受到痴呆症影响。即使最后这一最新化合物的数据显示显著的临床效益,仍有两个巨大的绊脚石。之间的脱节是一个大脑中的这些化合物如何影响蛋白质含量——dodanemab清除淀粉样蛋白从近四分之三的患者18个月后——以及它们是如何影响临床结果,不到一半的组没有表现出认知同期下降。与药物相关的副作用的报道也被证明是一个引起人们的关注。
严重的副作用
调查报告发表在科学和统计有详细的三人死亡的扩展阶段lecanemab审判。死亡是与脑肿胀和出血事件,温和的版本已经注意到种抗体免疫疗法的一个共同特征。这些轻微的事件,称为amyloid-related成像异常(咏叹调),只是,临床症状检测到神经影像技术,通常没有功能影响。但lecanemab试验的有关案例报告包括一个65岁的女性中风和咏叹调的迹象。在给定一个普通的抗凝药物,据说女人遭受大规模的大脑流血和死亡。药物的开发人员宣称响应死亡是与lecanemab无关的行动。最近,三个额外的死亡与dodanemab-induced咏叹调在第三期临床试验披露。虽然这只对应一个1.6%发生率在整个试验中,试验参与者的31%,和13%给予安慰剂,显示亚临床microbleeds在大脑中。
这些潜在的副作用是值得的,体重与痴呆的不断的和残酷的效果吗?Perry指出,“这些药物被规定为这种疾病的最后阶段。“通过设计,所有三个免疫疗法早期疾病的目标。但这是在这阶段,疾病进展的时间仍不确定。佩里表明,一些患者可能提前几十年的相对独立的生活。一半的例轻度认知障碍(MCI)——一个痴呆的前兆——65岁或以上的人恢复后4年。这使得免疫疗法的风险回报比更不确定,在该领域内的其他成功努力。她与佩里辩论后,斯珀林收到资金审判阿尔茨海默氏病药物solanezumab——先前失败的治疗先进的阿尔茨海默氏症- - - - - -患者的临床疾病。这些患者服用药物之前被认知的影响。试验了十年,录取1100人。药物失败一次再一次。
神经退化的关注焦点
仍然清楚的是,痴呆的解决方案不太可能涉及到一个单一的联系点。相信一个多管齐下的方法治疗神经退化莎拉Imarisio英国老年痴呆症研究中心战略计划负责人(阿)。研究的主要资助者,Imarisio说慈善工作围绕三个主要目标——老年痴呆患者的诊断,治疗这个集团和风险减少和预防。“我们热衷于支持创新的研究,”她解释说。有这么多钱涌入病理性蛋白的研究主要的制药公司,阿对淀粉样蛋白“不专注”新的赠款,Imarisio说。
阿尔茨海默氏症研究的其他领域比淀粉样蛋白目前处于欠发达阶段,但在Imarisio眼中,那张照片正在改变:“存在的爆炸,”她说。基因组研究阿尔茨海默氏症用手指的方向总是疾病免疫贡献:特别是,基因编码分子TREM2,发现在大脑的家庭免疫细胞,小胶质细胞。第一个基因研究,出版于2013年,是由ARUK-funded科学家们。十年后,一个针对TREM2是临床试验在进行中。虽然这种动态方法资金可能被身体练习像阿,阿尔茨海默氏症研究人员仍然相信有一个价格不专注于淀粉样蛋白。阿克塞尔Montagne:总理的研究员和英国老年痴呆症研究组长爱丁堡大学的研究所,研究血管神经退化。这一领域探索血液流向大脑如何维持大脑健康和损伤如何供应可能先于其他神经损伤的迹象。Montagne:认识到问题的重要性,研究淀粉样蛋白和τ痴呆的研究,但是他说血管工作是“低估和资金不足。”
“越来越多的证据表明,在人类和小鼠使用成像生物标志物(血管变化)发生的早期,我们可以发现,我们需要了解生物学,”他说。
随大流
Montagne: Imarisio一样,认为策略针对淀粉样蛋白是不够的。可能需要药物的“鸡尾酒”,他说。他指出的工作揭示了如何转运分子称为愤怒和LRP-1采取行动航天飞机淀粉样蛋白在大脑和环流之间的屏障。“这些都是破坏早期阿尔茨海默氏症,”Montagne:说。“如果你解决这个问题,你至少可以修复的平衡,确保淀粉样蛋白清除过剩。”
血管因素的贡献更清晰在其他形式的退化。脑小血管疾病(CSVD)是指一组条件,影响静脉的庞大网络,毛细血管和小动脉漏斗血液和脑深部。CSVDs被认为有助于老年痴呆症病例的45%。Montagne:提到研究他的实验室正在进行表明阿尔茨海默病和CSVDs之间的共同症状,包括认知能力下降,加速在最初健康的人可怜的血管健康。Montagne:和他的同事们面临的挑战是,这种纵向研究是昂贵,通过定义不会产生立竿见影的效果,不能保证研究参与者会受到神经退化的影响。但这背后可能有助于捕获血管问题广泛关注更广泛的神经退行性条件,潜在的回报会更大。
超出了大脑
其他神经退行性研究把一个更广泛的网络,寻找完全超出了大脑。卡洛琳Williams-Gray博士组长,剑桥大学的临床神经科学研究PD,重点是外围的免疫系统——细胞的不断变化的混合和化学物质流在我们的身体,保护我们免受生物威胁。人体的免疫系统被激活PD -免疫细胞在大脑和身体的火扑灭化学兴奋剂和信使。Neuroimmunologists认为这个过程可能驱动神经退化,最终导致失去控制运动,定义了条件。免疫分子激活的α-突触核蛋白,大脑中会产生一种蛋白质,这种蛋白质帕金森的影响就像淀粉样蛋白和τ在阿尔茨海默氏症。Williams-Gray解释说,α-突触核蛋白,泄漏从大脑通过淋巴系统或通过在肠道神经细胞,免疫细胞可能火,然后转移到大脑,造成细胞的混乱,因为他们破坏的细胞从这个入侵他们试图保护蛋白质。
但有这么多激活整个身体,Williams-Gray说,“面临的挑战是知道这方面over-activation目标治疗。“一个新的审判她是主要包括类风湿性关节炎的药物硫唑嘌呤。这种药物的广泛immunosuppressing行动应该允许试验团队工作是否限制免疫细胞渗透到大脑的能力能减缓帕金森病的进展。像Montagne:血管工作,这种探索是在早期阶段-咪唑硫嘌呤具有广泛和直言不讳对免疫细胞的影响,作为一根撬棍,开放的研究领域,可以跟着cell-targeting治疗后的精致的手写笔。”作为我们的知识的精确机制免疫激活PD的展开,我们将能够朝着更有针对性的疗法“脱靶效应”,“Williams-Gray说。
一个复杂的机制
Williams-Gray的终极目标的研究,她说,是设计个性化的治疗方法——模块化的药物,可以量身定做解决疾病的各种课程和帕金森患者目前的阶段。这个愿景在癌症研究中已经成为舆论焦点,受益于一个领域更高的资金比接受神经退行性条件。但更多的钱,正如佩里指出的那样,必须明智地花了,认识到大脑退化并不是一个不完整的拼图缺失的一块流浪了通过一个表中的裂纹。相反,它是一个复杂的机械蜱虫主要仍像以前,但是现在野生的和意想不到的偏差需要复杂和细致的维修。
修复可能涉及一个意识到某些齿轮和活塞不能放回,不能将发出轧轧声,心烦的。但是他们可能不是帮助在他们的新功能以及可能的配置。在战斗中找到治疗神经退化的未来,现在的努力帮助那些应对这些疾病仍然应该被认可。“也许没有治愈,与当前技术,”佩里说。“但肯定有更好的方式来生活。”
