药物动力学的新前沿

今天，由于几十年对药物代谢动力学的研究，我们有工具来预测某种类型的药物将如何被人体吸收、分布、代谢和排泄(其ADME特性)。然而，我们的大多数人体药代动力学数据来自在同质人群中进行的临床试验，这些试验是根据严格的资格标准选择的。临床医生必须根据“平均值”为个别患者选择最合适的治疗方法和剂量。在这篇文章中，我们来看看可能影响这些平均值的两个因素——我们的性别，以及与我们共享身体的微生物。

了解药物-微生物相互作用

肝脏是药物代谢的主要部位，我们已经对肝脏如何转化药物有了很多了解，对其中涉及的酶也有了很好的了解。然而，当涉及到个体药物反应时，还有另一个参与者——我们的微生物组——我们对其对药物药代动力学影响的理解要有限得多。

“这在一定程度上是因为临床前动物模型的微生物群与人类的微生物群有很大不同，”解释说安德鲁·古德曼C.N.H. long教授，耶鲁大学微生物科学研究所主任，“尽管我们知道个体之间的微生物组是高度不同的，但典型的早期人类药物代谢研究并不包括广泛的个体，这将捕获更多的微生物组变异。”

人类微生物组编码的基因至少是人类基因组的100多倍，古德曼教授的团队正在探索这些微生物及其基因如何影响药物代谢，反之亦然。在最近的一项研究中，¹他们研究了肠道中76种不同的微生物，以及它们对271种美国食品和药物管理局(FDA)批准的口服药物的影响，对于三分之二的药物，至少有一种肠道微生物可以显著代谢药物。

古德曼说:“到目前为止，我们了解到肠道微生物代谢药物的能力比我们预期的要广泛得多。”“然后还有一个额外的复杂性，例如在两种微生物代谢同一种药物的情况下，但方式不同。对于这些微生物是如何做到这一点的，我们只是了解了皮毛，同样重要的是，我们还了解了在什么情况下这对人类很重要。”

由于药物与微生物之间存在如此复杂的相互作用，古德曼正在优先回答基本问题，以奠定这一领域的知识基础，就像几十年来对肝脏代谢所做的那样。“在这一点上，我们不能看着一种药物，说这就是这些微生物代谢药物的方式。我们的方法是试图识别这些微生物使用的基因和酶，因为我们认为这些将是预测药物如何代谢的信息生物标志物，而不是微生物本身。”

为了做到这一点，古德曼的实验室正在开发无菌动物模型，在这些模型中，他们可以控制动物的微生物是否或如何促进药物代谢。²“我们有基因相同的动物，除了它们肠道微生物中的一种酶，然后我们跟踪药物的旅程，不仅通过肠道，而且通过整个身体，使用药物动力学方法来了解微生物活动对全身药物暴露的贡献。”

目标是回答两个问题:某些药物的微生物代谢背后的化学转化是什么，这些代谢物对身体有什么影响?“例如，这些代谢物是否会通过竞争相同的底物来影响母体药物的肝脏代谢?还是会对肠道产生局部影响?古德曼解释道。“然后，对我们来说，将我们在这些简化系统中研究的内容与人类研究联系起来将非常重要。”古德曼计划确定服用某些药物的患者群体，并事先研究他们的微生物群，看看他们的微生物群组成是否有助于我们更好地理解药物的个体药代动力学。

这些信息在未来有几个方面是有用的药物开发阶段在美国，使用正确的临床前模型来捕捉可能发生在人体中的微生物活动可能很重要，”古德曼说。“然后在早期的临床试验中，你会确保参与者代表相关的微生物组活动，所以在进行非常大规模的临床试验之前，你可以看到这些影响，在那里你只会偶然开始收集这些个体。”

对于已经在使用的药物，一些相同的方法已经被用于药物基因组学也可以用在这里。古德曼说:“如果我们了解一个人的微生物群是如何影响他们的药物反应的，我们就有可能更好地选择一种药物或一种剂量。”但是有一个关键的区别。“我们有理由认为，在未来几年，我们将能够对一个人的微生物群进行短暂的治疗，以改善他们对药物的反应，而我们不太可能试图改变某人的基因组。”

确定针对性别的不良事件

尼古拉斯Tatonetti是哥伦比亚大学生物医学信息学副教授，他们专注于通过数据分析使药物更安全。他们最近开发了一种名为AwareDX的工具，可以识别主要影响女性的不良事件的风险。^3.

“这是科学史上的一个奇怪现象，大多数关于药物作用的研究都是在男性身上进行的，”Tatonetti说。“通常，当研究人员最初进行模式生物研究时，他们主要使用雄性小鼠或大鼠，因为他们认为雌性动物可能会出现周期性的激素变化，这会扰乱研究。这是一个天真的假设，因为我们知道雄性小鼠、大鼠和人类都有周期性的荷尔蒙波动。但我认为这种思维方式也适用于临床试验，直到最近，临床试验都只在健康的年轻白人男性中进行，产生了各种各样的偏见，导致了意想不到的严重事件。”

Payal Chandak她是塔内蒂实验室计算机科学专业的大四学生，在学习期间跟随一名医生学习后，她有动力分析这些偏见。“我发现了一种叫做安必恩(Ambien)的失眠症药物，1995年首次获得批准，但21年后，女性的剂量不得不减半，因为发现她们对它的反应更强烈——她们早上真的很困，发生车祸的次数比男性多得多。”虽然有一些这样的临床例子，但直到现在，还没有系统地了解性别特有的不良反应，尽管这些信息对医生开处方非常有价值。

为了解决这个问题，Chandak和Tatonetti建立了一个算法，从FDA不良事件报告系统(FAEERS)中获取不良事件的细节，并消除了使识别真实的性别特定不良事件具有挑战性的混杂偏见。如果你只是对原始数据进行简单的统计分析，问:“当女性服用这种药物的次数比男性多时，是否会出现这种不良事件?”“它会受到许多偏见的影响，因为很多疾病和药物都是针对性别的，比如前列腺癌或避孕药，”Chandak解释说。“我们的模型所做的是使用机器学习来纠正许多偏见，并从这个数据库中建立平衡的报告队列。然后在那些平衡的队列中，我们应用统计分析来回答这个问题。”

结果是一个公开的20,817种药物不良事件资源，该算法预测这些事件对女性和男性都构成了性别特异性风险，涵盖792种独特的药物。为了验证他们的算法，他们使用了与药物遗传学相关的公认的不良事件，并试图回忆相同的结果。“我们的主要发现是，这些针对性别的不良事件非常微妙，”Chandak说。例如，AwareDX正确地显示了一种药物转运基因叫做ABCB1对男性和女性有不同的下游影响。”携带该基因的男性因服用辛伐他汀(simvastatin)药物而有患肌痛的风险，而携带该基因的女性因服用利培酮(risperidone)药物而有QT间期过长的风险——完全不同的风险与肝细胞中一种基因的可用性有关。“这表明，了解这些性别差异的遗传基础和细微差别非常重要，而不是简单地说这种药物对女性或男性都是危险的。”

在这个阶段，该工具是用于研究目的，而不是临床决策，目标是引发更多关于不良事件的性别差异的科学讨论。Tatonetti说:“我们发现的关联仍然只是关联，它们需要进一步的检查和证明。”“我认为这非常有趣，因为它指出了男性和女性之间的机制差异，以及他们如何代谢药物，以及他们如何对药物做出反应。”除了为机理研究提供基础外，这些数据还可用于电子健康记录的回顾性分析。“一旦这些信息得到进一步研究和证实，它实际上会影响药物处方和人们的健康。”

走向可预测的个体化药代动力学?

尽管我们有很多共同之处，但没有两个人在生物学上是完全相同的，这些研究强调了人与人之间药物特性的差异。他们还表明，通过实验和计算方法的结合，我们可以开发出有前途的工具来识别常见因素——基因、微生物或临床特征——这将有助于预测一个人在现实世界中的药代动力学。

参考文献

1.Zimmermann, M.， Zimmermann- kogadeeva, M.， Wegmann, R.等。通过肠道细菌及其基因绘制人体微生物组药物代谢图谱。大自然。2019; 570:462 - 467doi: 10.1038 / s41586 - 019 - 1291 - 3

2.Zimmermann, M.， Zimmermann- kogadeeva, M.， Wegmann, R.，和Goodman, A.L.分离宿主和微生物组对药物代谢和毒性的贡献。科学。2019, 363 (6427): eaat9931doi: 10.1126 / science.aat9931．

3.Chandak P.， Tatonetti, NP。使用机器学习来识别对女性风险增加的药物不良反应。模式。2020; 1 (7): 100108doi: 10.1016 / j.patter.2020.100108