亚硝胺杂质-了解风险，克服挑战

由于含有n -亚硝基二甲胺(NDMA)，一种可能的致癌物和亚硝胺类的主要成员，当卫生监管机构召回抗高血压药物缬沙坦时，亚硝胺杂质成为一个焦点话题。

自从“沙坦事件”以来，有几批被亚硝胺污染的药物为人所知。这些药物中亚硝胺的比例不会构成重大风险;事实上，少量的亚硝胺存在于食物和水中，大多数人也是如此暴露每天给他们一分钟。然而，召回常用药物对全球患者造成了影响。

本文介绍了亚硝胺的基本知识、与之相关的健康问题以及卫生当局为防止今后此类产品召回而采取的关键步骤。

亚硝胺是什么?

亚硝胺是一类致突变杂质 生产 通过二胺或叔胺与亚硝化剂的反应。硝基胺杂质，如NDMA和n -亚硝基二乙胺(NDEA)，因其潜在致癌而引起关注。

国际癌症研究机构将NDMA和NDEA列为人类可能致癌物(2A组)。这 类别 用于在人体中有有限的致癌性证据，而在实验动物中有足够的致癌性证据。这意味着缺乏直接证据表明这些化合物会导致人类癌症，然而，它们在药物中的存在被认为是不可接受的。

亚硝胺是如何产生的?

亚硝胺的形成涉及络合物 亚硝化反应 这需要胺源和亚硝化剂。亚硝化作用是将NO基团引入有机分子的过程。

亚硝胺可由伯胺、仲胺或叔胺亚硝化形成。然而，仲胺是最容易形成亚硝胺的。叔胺不能直接与亚硝化剂反应——它们首先裂解成仲胺，然后形成亚硝胺。

一氧化氮，亚硝酸钠，四氧化二氮和亚硝酸盐是一些 经常 使用亚硝化剂。但是，即使没有这些试剂的存在，亚硝化作用也会发生。例如，某些化合物如硝酸钠在特定条件下可以充当间接亚硝化剂。暴露在还原剂或氧化条件下也会导致亚硝化。

亚硝化通常需要酸性环境。然而，在碱性和中性环境下，如醛类催化剂的存在下，亚硝化作用可以发生。

亚硝化剂可以在药品生产过程的任何阶段引入。因此，确定污染源具有挑战性，可能需要分析整个供应链。以下是一些 可能的 可能导致亚硝胺杂质引入的场景:

• 药物合成的副反应
• 不稳定药物化合物的分解
• 制造过程中使用的回收溶剂造成的污染
• 反应器清洗不当，可能会留下亚硝化剂的痕迹
• 药品包装。在一定条件下，在吸塑包装中检测到少量的NDMA。

来源的巨大可能性要求制造商实施强有力的战略，以评估和减轻潜在风险。

如何检测亚硝胺杂质?

亚硝胺杂质含量为微克。因此，敏感和具体的分析 技术 是检测它们所必需的。在药品中检测到的杂质量可能因测试人员、药品制造商和测试的特定批次而有很大差异。

气相色谱(GC)结合热能分析或质谱分析(MS)可用于 检测 热敏亚硝胺杂质。GC - MS联用具有较高的选择性和灵敏度。

另一种选择是使用液相色谱(LC)结合热能分析，质谱或紫外线(UV)。LC可用于挥发性亚硝胺和非挥发性亚硝胺。 高效液相色谱法 (HPLC)和UV可以帮助分析低剂量药物。

检测出含有亚硝胺杂质的药品

sartan是第一类发现亚硝胺杂质的药物。活性药物成分(API)合成过程中的修改被确定为这种污染的根本原因。不久之后 缬沙坦，厄贝沙坦和氯沙坦 均含有NDMA和NDEA。

在常用处方药中发现亚硝胺杂质促使监管部门采取了快速反应。美国食品和药物管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)公布了这一结果 临时限制 沙坦产品中的几种亚硝胺杂质，包括NDMA、NDEA和n -甲基-4-氨基丁酸(NMBA)。

自从建立临时限制以来，在sartan之外的药品中发现了亚硝胺杂质。已经在几批产品中发现了杂质 吡格列酮 一种被批准用于治疗糖尿病的药物 雷尼替丁 这是一种流行的抗酸剂。 Nizatidine 是另一种因含有亚硝胺而被召回的抗酸剂。

在广泛使用的糖尿病药物二甲双胍中也发现了亚硝胺。到2021年1月左右 250种产品 含有二甲双胍的产品已在美国被召回。

氯沙坦中遗传毒性亚硝胺的分析

自2018年缬沙坦中首次发现n -亚硝基二甲胺(NDMA)导致药物召回以来，美国食品和药物管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)继续密切监测药品中的亚硝胺水平。这些召回事件突出表明，对易受这些潜在致癌化合物污染的药品中多种亚硝胺的敏感、选择性分析方法的持续需求。下载此应用程序注释，发现一个系统，证明亚硝胺化合物的色谱分离良好，灵敏度提高。

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卫生当局为预测和防止未来产品召回而采取的措施

在广泛使用的处方药中发现亚硝胺引起了几方面的担忧，患者的安全是最重要的。这些担忧迫使卫生当局采取措施，预测和防止未来发生此类不可预见的产品召回。

监管机构已经发布了指导方针，指导药品制造商对所有药品进行风险评估，并评估生产过程，以发现任何风险 N 亚硝胺杂质。

乔凡娜Rizzetto ，欧洲制药工业协会联合会高级经理( EFPIA ),解释说, “关键是要适用现有的规定 我M7 (诱变杂质控制)和 我问 (质量风险管理)和良好生产规范(GMP)。这为确定、评估和制定应用于亚硝胺的管制措施提供了一个框架。这一框架要求化学和制造专家应用科学原理，监管机构通过检查对制造操作进行监督。”

药品制造商有责任彻底了解其生产工艺，包括检测和防止不可接受杂质水平存在的步骤。

“对亚硝胺如何形成和清除的科学理解是一个新兴领域，因此制造商的专家应用尽可能好的理解来评估和应对风险非常重要。在实践中，这意味着审查药物是如何化学合成的，并检查用于制造活性原料药和配制药品的材料，以及确保制定控制措施，在适当的地点将亚硝胺的风险降至最低。EMA等监管机构定期发布和更新关于亚硝胺形成的潜在根本原因的指导意见，药品制造商在同行评审的化学期刊上发表了许多重要的论文，这些论文推动了科学的发展。” 说 Rizzetto。

药品制造商可以采取哪些基本步骤来防止n -亚硝胺含量升高或消除n -亚硝胺?

亚硝胺杂质的检测对药品制造商来说是一项挑战。制药供应链是复杂的——原料药、辅料和原材料可能来自世界各地。另一个挑战是制造过程的复杂性。然而，制造商可以采取措施控制风险。 “所有产品和制造过程都是不同的，因此制造商需要使用科学评估来审查在制造过程中可能形成亚硝胺的地方，采取适当的步骤进行调查，并在必要时引入控制措施。这意味着要检查用于制造药物的化学步骤、药品配方和使用的材料，”Rizzetto说。

一旦制造商知道亚硝胺会在哪里形成杂质，他们就可以制定控制措施或对工艺进行更改，以防止亚硝胺形成，或者采取措施确保将其清除。

里泽托继续说道: 有时，在生产过程中必须使用形成亚硝胺的化学品，但即使如此，如果了解了这些风险，就可以控制风险，并可以采取步骤通过改变合成来控制亚硝胺。一个很好的例子是缬沙坦的案例，研究表明，在药物制造过程的后期(例如，在一系列化学反应的最后阶段)使用亚硝胺形成的化学物质具有更大的风险，而在早期步骤形成的亚硝胺可以被清除。”

维护公共卫生始终是第一要务

药品召回造成了重大影响 关注 在患者群体中，这也影响了治疗依从性。然而，卫生当局敦促患者在没有咨询主治医生的情况下不要停止用药，因为停止用药对他们的健康造成的损害可能比暴露于不可接受的亚硝胺杂质水平更大。

Rizzetto 说 ，“应该向患者保证，制造商已经采取了重大措施，充分了解和调查药物中的亚硝胺风险，(关注患者安全的)监管框架正在努力确保药物具有尽可能高的质量。也就是说，如果亚硝胺的含量足够低，并且实际上存在于许多食品中，那么亚硝胺的风险就很低。因此，重要的是患者了解所见水平的相关性，并将风险放在具体情况中考虑。”

经验教训

重要处方药的召回引发了几个关键问题，使维持安全的药物供应以保障患者健康变得至关重要。

在2021年, Ilijana Sedlo ， 的 里耶卡大学及其同事发表了一项研究 回顾论文 药品中亚硝胺杂质的研究。 本文概述了克罗地亚药品中亚硝胺杂质的原因和来源、监管反应和药品召回的影响。

Seldo解释说:“在沙坦中检测到n -亚硝胺后，大多数原料药制造商在其原料药中检测到n -亚硝胺污染物后，能够更好地调查原因。”这些产品召回事件突出表明，必须为子孙后代提高生产过程的质量和药品的安全性。

Sedlo总结说:“药物生产和监测正在不断提高到一个更高的水平，没有犯错的余地——至少从长远来看是这样。”