非小细胞肺癌治疗的新型生物标志物

非小细胞肺癌(NSCLC)目前的治疗方法是手术、放疗、免疫疗法或化疗，这取决于疾病的阶段。免疫疗法已被发现在NSCLC的治疗中有效，并可提高部分患者的预期寿命，然而，免疫疗法并非对所有患者都有效。目前的生物标志物并不总是能够预测治疗反应。

188金宝搏备用说话阿尔贝托·克鲁兹博士Bermúdez他是普埃尔塔大学医院的博士后研究员，以了解更多关于NSCLC治疗的现状。Bermudez还讨论了他参与描述T细胞受体(TCR)库和鉴定两种新型NSCLC生物标志物。

凯特•罗宾逊(KR):什么是非小细胞肺癌(NSCLC)，目前如何治疗?

阿尔贝托·克鲁兹Bermúdez(ACB):非小细胞肺癌是最常见的肺癌类型，占肺癌的80-85%，是世界上癌症相关死亡的主要原因之一。（Cancer.org）

NSCLC的治疗和预后取决于诊断时的疾病程度，这是由肿瘤分期决定的，基于肿瘤大小、淋巴结受累率和是否存在远处转移。

早期(I-II期)通常采用手术治疗。局部晚期或中期(III期)被认为是可切除的，采用化疗(新辅助)和随后的手术治疗，而不可切除的通常采用化疗和放疗治疗。最后，晚期或转移性疾病(IV期)患者接受基于铂的化疗，针对特定“驱动”途径的靶向治疗，或依赖于肿瘤细胞中PD-L1蛋白表达的免疫治疗。

免疫疗法是一场治疗的革命，提高了晚期患者的预期寿命。这些积极的结果促使研究人员在早期阶段通过临床试验来测试这些基于免疫治疗的治疗方法的疗效，例如NADIM试验由西班牙肺癌组织推广。NADIM试验测试了化学免疫疗法在可切除的局部晚期NSCLC中的活性和安全性。

为什么预测性生物标志物和T细胞受体(TCR)在NSCLC中很重要?

ACB:尽管免疫疗法有效，但并非所有患者都对其有良好反应。知道先天的通过确定一些预测参数，判断患者是否能从治疗中获益，可以促进精准医疗的应用。在这种情况下，给予患者的治疗可能会产生最好的结果，避免不必要的毒性，改善患者的预后，并允许寻找其他治疗方案。

免疫治疗包括重新激活患者免疫系统所产生的抗肿瘤反应，其中适应性免疫系统和t细胞起着关键作用。

在这个意义上，高水平的肿瘤突变负担(TMB)(理论上会产生更多的新抗原被T细胞识别)和PD-L1(会阻止T细胞的激活)已被用作抗pd1免疫治疗和化学免疫治疗反应的预测性生物标志物。然而，这些参数并不完美;现有的TMB或PD-L1升高的患者对治疗没有反应，而其他患者最终受益于这些生物标志物没有升高的治疗。

适应性免疫系统响应免疫治疗和识别肿瘤抗原的机制主要依赖于个体中存在的高多态性t细胞受体(TCRs)。这就是为什么通过对CDR3高变区进行测序，在克隆、多样性和抗原特异性方面对TCR库进行表征，似乎是一种有前途的反映免疫治疗反应的方法。此外，与免疫周期的早期点(如TMB、新抗原或PD-L1水平等免疫抑制因子)相比，TCR库的研究可以更好地反映患者的免疫状态。

KR:你能概括一下目前研究中用来描述TCR剧目的方法吗?

ACB:对40例NSCLC患者在新辅助化疗前后的外周血和组织样本进行了下一代TCR测序。从石蜡包埋组织的肿瘤活检中提取的总RNA (100 ng)以及从外周血中分离的外周血单核细胞(25 ng)中生成基因文库。使用RNA代替DNA，以减少物质输入要求，并最大限度地提高测序的有效样本。F从收集的77个组织样本中，我们获得了60个(78%)的有效TCR数据;3个样品没有足够的组织用于RNA提取，14个样品没有足够的RNA数量用于进一步分析，然而，所有具有足够RNA数量的样品都生成了有效的NGS数据。组织样本的高成功率非常重要，因为组织数量是NSCLC的主要限制因素。相反，从采集的65份血液样本中，我们能够在所有病例中获得有效的TCR数据(100%)。

基米-雷克南:什么是化学免疫疗法?它与其他癌症疗法相比如何?

ACB:化学免疫疗法结合使用铂基化疗，促进分裂肿瘤细胞的死亡，以及基于使用单克隆抗体阻断PD-1蛋白与PD-L1相互作用的免疫疗法(在我们的病例中，nivolumab是一种抗pd1药物)。

在基础条件下，淋巴细胞中表达的PD-1蛋白在与PD-L1配体相互作用后抑制激活，而PD-L1配体在肿瘤中经常过表达。阻断这种相互作用可以重新激活淋巴细胞的抗肿瘤能力。

最近的临床试验似乎表明，在局部晚期，化疗与免疫联合治疗相比单独化疗具有优越性。由于联合治疗的新颖性，许多涉及反应的机制是未知的-增加对这些机制的理解是我们项目的核心目标。

KR:目前研究的主要发现是什么?这些发现对未来的NSCLC治疗有什么意义?

ACB:我们已经确定了两个与t细胞库失衡相关的生物标志物(前1%克隆空间和TCR均匀性)，在预测t细胞库失衡方面优于已建立的生物标志物PD-L1和TMB化疗免疫治疗后将无疾病的患者(即在手术中实现完全病理应答(CPR)的患者)。识别这些CPR患者是关键，因为实现CPR与提高生存率有关。

尽管具有相似水平的PD-L1、TMB或肿瘤浸润群体，但具有较高的前1%克隆空间的肿瘤表现出较高的促炎特征，这反映在诸如白细胞介导免疫、细胞杀伤和T细胞激活等生物过程的上调上。这种更强的免疫原性特征可以解释细胞库失衡和更大的病理反应，因为在这样一个允许的微环境中，一些抗肿瘤T细胞克隆在抗原识别后的特异性激活和克隆扩增将更容易被允许。

治疗前组织前1%克隆空间作为潜在生物标志物的研究是令人鼓舞的——它反映了肿瘤免疫原性，并与肿瘤反应在技术上强大和考虑到周转时间和成本的可承受性密切相关。因此，如果其价值在更大的队列中得到证实，并对生存分析进行更长时间的随访，我们相信前1%克隆空间的分析可以在临床中实施。这可以实现个性化的后续护理和低1%克隆空间患者的治疗，这些患者可能不会实现心肺复苏，并将使研究能够确定手术对将实现心肺复苏的患者的价值，这可能会在诊断时出现高1%克隆空间。

阿尔贝托·克鲁兹·贝姆u德兹接受了科技网络编辑助理凯特·罗宾逊的采访。188金宝搏备用