转录后修饰的生物制药

生物制药的不断增长的市场¹为药物开发人员带来了新的挑战和制造商在保证产品质量和安全,这可以归因于产品变化造成的转录后修饰(天车)。

大多数生物药物蛋白质,大多数蛋白质进行某种形式的翻译修饰(天车)翻译后从一个信使rna分子。最常见的多功能天车包括糖基化、氧化和脱酰氨基作用,但也有许多不同类型的多功能天车和他们可以出现在众多网站中影响生物活性蛋白质,半衰期和免疫原性。²因此描述天车模式是一种复杂而耗时的生物制药开发和生产的一部分。

天车在免疫抗体药物开发

鉴于目前激烈的努力投入免疫疗法的研究,也就不足为奇了,理解的影响铝电解抗体类药物是一个研究重点。天车,尤其是糖基化,可以产生广泛的影响效力和抗体的免疫原性,影响其功能和间隙。

“不同铝可以影响药物的不同功能属性,根据不同的作用机理,”约翰Schiel博士说,研究化学家美国国家标准与技术研究院(NIST)研究新方法描述多功能天车的抗体。“糖基化的抗体药物,例如,可以影响他们成为细胞吞噬和存储的能力,从而影响药物在体内的生命周期,”Schiel解释道。“也有某些形式的聚糖,擅长招聘绑定到肿瘤细胞的免疫系统细胞,他们可以影响抗体药物的Fc效应函数本身,如。”调解依赖抗体的细胞毒性

工具箱约30种不同的分析化验目前用于描述生物制药,Schiel说,其中的一些通知天车。“当前状态的艺术技术是使用液体色谱-光谱法(质)肽图,在早期药物开发进行深入挖掘产品和了解多功能天车,他们可能会如何影响结构功能,并开始了解多功能天车的水平。”

此信息可以加上执行质量控制(QC)化验后给全球的铝样品,然而当前质检化验不告诉你天车的确切位置。“一个很好的例子是阳离子交换色谱法,“Schiel说。“这产生一个峰值,是主要的化合物和侧天车的山峰。一边山峰一起出来,很难说这峰天车。“现在的目标是适应先进的肽技术映射到质量控制环境,一种叫做多属性方法的技术(MAM)。³”而不是设置规范,广泛的峰值在阳离子交换,我们试图在特定的肽和拥有更多的“设置参数属性具体“定期监测控制天车实际上是出现在一个特定的位置在每个很多药物。”

工具箱中的另一个重要的资产由NIST的研究标准化的单克隆抗体支持研究人员开发基于抗体的药物。在2016年发行,NISTmAb是biopharmaceutical-grade IgG1单克隆抗体。“我们为它全面、公开,“Schiel解释道。“它允许研究人员开发新的分析技术或评估他们现有的天车描述方法的鲁棒性抗体使用单一标准。”

铝对biotherapeutic公式的影响

的一个关键挑战是建立如何减轻天车的变化随着时间的推移发生在制定biotherapeutics早期,生化工程教授保罗•Dalby表示,伦敦大学学院的生物技术。他的实验室正在研究更好的方法来准确预测蛋白质药物在临床的稳定发展太先进了。

“目前在工业上使用的方法是使用“加速退化”,使药物暴露在极端高温,震动,紫外线,看看退化发生的类型和它发生的速度。然后推断这个预测药物将如何执行在书架上,“Dalby解释道。

这可能足以让一个工作制定初步试验,但第一阶段的研究正在进行,开发人员也将酝酿制定其提出了术语的保质期储存温度。它告诉你你的配方是否真正的好不好。“然后你有一个艰难的决定,”Dalby说,“如果你的制定不够好,你回去再用形式表示,或者为您的产品设置较短的保质期吗?“在某些情况下,它可以是必要将完成桥接研究的临床试验,证明该产品将好的一旦在市场上。

加速退化研究的问题之一,Dalby表示,他们不倾向于关联与保质期非常好,因为孵化是在相对较高的温度下产生不同的蛋白质对那些发生在低温下的修改。他的公司已经开发了新的光谱方法更好地可靠地预测变化的蛋白质产品。

“假设在三个月内孵化在高压力的情况下,你的技术可以用天车捡起100年的蛋白质。如果你有技术,可以接一个1000年蛋白质天车那么你不会需要这种极端条件下孵化它。我们的方法是试着增加铝的检测的敏感性,因此,你可以发现在较低水平的压力变化,更代表药物的目的存储和使用。”

生物制药发展越来越大的挑战

作为生物制药继续提供伟大的希望之前治疗棘手的疾病,与潜在的个性化他们的病人,发现新的方法来描述、控制——甚至预测变化的生物属性将是最重要的。映射和测量多功能天车的水平已经是一个至关重要的组件的早期生物药物开发但现在不得已开始进入质量控制流程。新技术可以很容易地描述天车与高灵敏度的一个关键部分药物开发人员工具包。

引用:

1. 魔多的情报,2019年2月。生物制药市场增长,趋势和预测(2019 - 2024)。(在线):https://www.mordorintelligence.com/industry-reports/global-biopharmaceuticals-market-industry
2. 李W、Kerwin JL Schiel J et al。(2015)单克隆抗体的结构说明转录后修饰。:最先进的和新兴技术为治疗性单克隆抗体鉴定卷2。生物制药描述:NISTmAb案例研究。第三章,页119 - 183。ACS系列研讨会,卷1201 DOI: 10.1021 / bk - 2015 - 1201. - ch003
3. 罗杰斯R, M,阿伯纳西理查森D等。对多属性方法测量生物制药的纯洁的重要性和提高整体控制策略。aap杂志2018;20:7 DOI: 10.1208 / s12248 - 017 - 0168 - 3