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靶点药物发现的前景与挑战


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随着分子生物学、重组技术和基因组学的快速发展,基于靶点的药物发现(TBDD)已成为制药行业在过去三十年中采用的主要方法。尽管TBDD在产量和成本方面具有优势,但尽管制药公司增加了投资,TBDD并没有导致新分子实体和生物产品发现数量的增加。在这篇文章中,我们将比较两种关键的药物发现方法,每种方法的挑战和机遇以及TBDD的未来。

基于靶点和表型的药物发现


TBDD开始于一个已确定的分子靶点,如基因、基因产物或通过遗传分析或生物学研究确定的分子机制。遗传和分子生物学方法通常用于识别与疾病有关的基因,通过更便宜和更快的测序,人类基因组计划等大规模项目的结果也被用于扩大潜在分子靶点的数量。在此之后,重组技术被用于在更简单的生物中表达基因,如酵母,这允许以高通量的方式筛选大型化合物文库,以识别“命中”-与感兴趣的目标相互作用的小分子和/或生物制剂。

典型的过程包括目标识别,目标验证,分析开发,命中鉴定,先导优化,随后是临床前和临床开发。TBDD的一个很好的例子是5HT2a受体作为精神病的关键分子靶点的发现。在这一发现之后,药物匹玛万色林被确定为逆激动剂,并于2016年被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于治疗帕金森病精神病。计算机科学领域的技术进步已经产生了机器学习模型可以通过虚拟药物筛选来改善TBDD的结果新创药物设计。一个例子是将机器学习策略应用于定量结构-活性关系(SAR)建模,以更好地识别药物的化学结构与其活性之间的关系。这种方法已被用于通过结构修饰来优化先导化合物,以增强活性或减少或消除不良副作用。



药物发现的另一个常见策略是
表型或靶标不可知筛选在没有事先知道特定分子靶点的情况下识别药物。相反,通常在动物模型中测试药物的药理作用,以达到所需的生理反应或恢复特定的表型。抗生素就是以这种方式发现的药物的一个很好的例子,因为它们在很大程度上是通过抑制细菌生长或杀死细菌的能力被识别出来的,而不了解其生物学机制。约翰·莫法特博士和同事们认为针对传染性疾病的表型药物发现项目通常具有很强的可译性链,这意味着一个简单的检测结果,如对细菌、病毒或寄生虫复制的抑制,可以与临床前动物模型和患者的抗感染活性强烈对应。

有希望的例子靶向药物发现


与表型方法相比,基于靶点的药物发现的一个主要优势是易于执行。它通常也更快,成本更低。此外,一旦确定了分子靶点,药物发现研究人员就可以利用晶体学、计算建模、基因组学和突变分析等先进工具,更好地了解药物如何与靶点相互作用,以优化其构效关系,或增强其活性
biodistribution

最近,
Lanyon-Hogg博士 他是牛津大学的首席研究员,他和同事们 发达 一种光化学探针,以阐明小分子抑制剂如何与人类Hedgehog酰基转移酶(HHAT)结合哺乳动物膜结合o -酰基转移酶(MBOAT)超家族与癌症和肥胖等疾病有关。的Lanyon-Hogg集团利用合成化学和生物化学方法开发具有生物活性的小分子。

“关于HHAT小分子抑制剂的结合位点和分子机制的信息仍然难以捉摸。在本文中,我们使用药物化学和一种新的测定HHAT脂质转移酶活性的方法(Acyl-cLIP)来分析SAR对HHAT的抑制作用,并确定了一种单对映体抑制剂IMP-1575,这是迄今为止报道的最有效的HHAT抑制剂。Lanyon-Hogg

“在HHAT中小分子结合位点的识别,以及最近对HHAT的冷冻- em结构的解决,现在开辟了使用结构引导方法加速抑制剂开发的可能性。随着这些化合物的进一步优化,HHAT抑制剂的药物化学研究可能会有大量的后续工作。结构引导的药物化学可能是验证HHAT作为癌症药物靶点的重要踏脚石,通过帮助开发用于靶点验证的工具分子在活的有机体内模型”。

成功的基于亲和性的具有挑战性的目标和配体的先导识别和优化

生物物理方法成为药物发现工作流程中不可或缺的一部分并不是偶然的。靶标正变得越来越多样化和具有挑战性,对基于片段的筛选项目的需求也在增加,对具有不同作用机制的配体的识别需求也在增加。观看本次网络研讨会,了解更多关于药物发现和开发的当前趋势和挑战,以及具有挑战性的配体和靶标的基于亲和力的筛选案例研究。

看网络研讨会

最近,弗朗西斯·克里克研究所的
卡桑德拉·肯尼迪博士 和同事 设计 一个一种新型光亲和烷基标记探针,结合MCC950,一种nlr家族炎性小体pyrin结构域3 (NLRP3)蛋白的强效小分子抑制剂,已被证明在动物模型中抑制炎症。这项研究发现,MCC950可以与药物原本要结合的靶标相关联,而这些靶标迄今尚未被确定。如果不相关的生物途径被无意地中断,这些脱靶相互作用可能导致毒性。

“我们使用光亲和标记(PAL)和蛋白质组学热蛋白分析(TPP)来识别mc950的蛋白质靶点,这是一种有效的NLRP3抑制剂。我们鉴定并验证了碳酸酐酶2 (CA2)在生物相关浓度下对MCC950的脱靶蛋白。这项工作突出了化学生物学工具和蛋白质组学在靶上和脱靶识别和验证方面的强大范围。肯尼迪。

新开发的探针等工具为确认药物-靶点相互作用提供了有效手段。通过了解这种相互作用,有可能使用药物化学方法进一步优化化合物,以提高对目标的选择性和亲和力。相比之下,如果事先不了解药物-靶点相互作用,进一步优化药物特性可能具有挑战性,这可能是表型筛选方法的一个局限性。换句话说,基于靶点的药物发现使研究人员能够分离出问题,并通过改进药物设计有效地解决问题。

当基因和疾病之间有被证实的强联系时,TBDD也特别有用,这不仅适用于单基因疾病,也适用于常见疾病。例如,它发现增益的功能突变在
PCSK9基因 人类血液中的低密度脂蛋白(ldl)水平升高,有时被称为“坏胆固醇”。这一发现最终导致了药物的批准 alirocumab 而且 evolucumab FDA在2015年发布的这两种药物都是通过阻断PCSK9,降低低密度脂蛋白胆固醇,从而降低心脏病风险来起作用的。

加速铅分析中的流线型亲和分析

抗体和其他蛋白质疗法是当今药物发现管道的主要焦点。生物制剂药物发现和开发的关键阶段是从大型文库中选择和表征先导分子。下载本白皮书,了解更多关于如何找到正确的表征技术,并突破引线选择和优化过程中的限制。

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的挑战靶向药物发现


然而,TBDD有局限性,其中之一是过于简化的测定。使用合成重组细胞的测定并不总是反映完整生物体生理环境中的复杂性。事实上,随着表型筛选工具的巨大进步,比如诱导多能干细胞,
瀑样 organ-on-a-chip系统 ,高含量成像方法和基因编辑技术如CRISPR-Cas,已经有了一个 复兴 表型药物发现 在制药行业。

TBDD的另一个挑战是药物可能作用于多个靶点,观察到的治疗效果可能并不总是归因于已确定的分子机制。例如,选择性血清素再摄取抑制剂
也可以治疗 通过调节炎症来抑制抑郁。另一个众所周知的例子是 西地那非 (更常见的名字是伟哥),它被设计用来治疗心血管疾病,但在药理学上却有意想不到的缓解勃起功能障碍的作用。此外,抑郁症和肥胖等具有巨大社会经济后果的常见疾病通常是多因素的,确定单一分子靶点将具有挑战性。在可能出现不良副作用的情况下,仅降低众多风险因素中的一种的治疗益处可能不会超过其负面影响。

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成功开发一种药物的理想策略是结合基于靶标和表型的药物发现方法的最佳属性。在现实中,大多数成功的药物发现项目将分子靶点的知识与生理相关的细胞分析相结合,以确定作用的分子机制。这是有用的,因为随着这些药物发现方法的技术改进,使用综合策略成功识别药物的机会更大。

综合方法具有优势的另一个重要原因是,对基本人类疾病生物学(因此,分子靶标)的理解仍然不足,目前的疾病模型没有完全概括人类疾病(因此,表型药物发现方法的不足)。例如,虽然阿尔茨海默病的分子驱动因素在人类和小鼠模型中可能相似,但由此产生的致病机制不同。此外,大多数临床前动物模型无法忠实地捕捉复杂组织微环境的细节,例如在晚期实体肿瘤中所见的复杂组织微环境患者的异质性在细胞组成和突变中。缺乏高度可预测的动物模型和与因果性疾病生物标志物机械对应的可量化分析终点,使得综合方法的情况更强。

结论


平均而言,是药物研发耗时12年从产品开发到批准和推出。虽然并不完美,但TBDD已被证明是一种利用特定分子机制知识来识别和验证药物靶点的强大方法。分子生物学和基因组学的不断发展将有助于更好地理解人类疾病生物学机制,而机器学习可以进一步增强高含量成像和基因检测等方法计算建模以改进引线优化。虽然通常被认为是对立的方法,但基于靶点和表型的药物发现方法实际上可以是互补的,将它们整合起来可能会增加成功开发药物的机会。

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