脂质组学研究的前景与障碍

随着基因组学和蛋白质组学生物标志物的发展，科学家们现在正在寻找一种更通用的东西，它可以在疾病的整个过程中发生变化，并代表特定时刻的生理环境。这种生物标志物为快速和无创液体活检的发展提供了强有力的希望，并可以成为患者遗传分析的一个很好的补充。脂质组在这一研究领域的科学家中越来越受欢迎，在这篇文章中，我们将探讨其中的原因。

神经学在这方面处于领先地位

当谈到脂质组学时，神经学是先驱领域。“中枢神经系统富含脂质，不仅在数量上，而且在脂质结构的多样性上。描述这种多样性以及脂质在衰老和神经退行性疾病过程中是如何被调节的，是阐明它们在病理学中的作用的关键。”说百合宫本茂教授São保罗大学。她最近的研究¹研究重点是肌萎缩性侧索硬化症(ALS)大鼠模型脊髓的脂质组改变。这项工作极大地说明了脂质组如何应用于神经退行性疾病的诊断和疾病随访。“我们主要试图确定反映疾病进展的诊断性血脂，”宫本茂和该项目的主要科学家解释道。他们的研究结果提示脂质组在中枢神经系统以外的重要作用。”到目前为止，我们的数据表明，所有组织和液体的脂质组都发生了重大变化，这可能有助于了解疾病进展。”

研究小组的一个主要发现是观察到渐冻症大鼠脊髓中胆固醇酯的增加。“仅这一数据就表明，在中枢神经系统中阻断胆固醇合成或酯化可能有助于减缓ALS的进展。”了解在渐冻症患者中驱动脂质组改变的分子机制，并在渐冻症患者中验证其结果，是该团队预期的下一个步骤。宫本茂设想道:“由于脂质是一种主要的代谢物，它们不仅可以用作生物标志物，还可以用于个性化医疗，并作为治疗的潜在靶点。”

对脂质组的多学科兴趣

脂质组学研究正迅速超越神经学。Ronan Quéré教授和来自Burgundy-Franche-Comté大学的研究小组的工作说明了这一点，他们正在分析质膜上的一种特殊脂质构象:脂质筏(LRs) ² ．LRs是由脂质和糖蛋白组成的特殊膜结构域，参与膜流动性和信号传递事件。LRs对于具有通过质膜的高水平信号转导的细胞类型非常重要。Quéré及其同事将注意力集中在造血干细胞(HSC)以及高脂饮食(HFD)如何通过脂筏调节TGF-β1信号。

“lr需要胆固醇和鞘脂之间的完美比例来实现内稳态。我们的假设是饮食的变化(…)会改变LRs和受体蛋白在LRs中的定位。我们发现HFD后LRs聚集在一起，TGF-β1受体被发现聚集在LRs中，这抑制了其在机体中参与HSC保留/维持的功能。” Quere解释道。该团队正计划继续他们在急性髓系白血病(AML)病理背景下的工作，使用一个成熟的小鼠模型。” 我们想知道，在喂食四周期间食用高热量膳食是否会加速白血病等恶性血液病的发展。”

肿瘤细胞的膜受体是许多抗癌治疗的主要靶点。因此，了解调节其激活和信号转导的机制至关重要。

能否通过饮食调节脂质组?

包括脂类在内的所有代谢组学实体的一个重要特征是，它们的浓度和分布受到合成代谢和分解代谢的精确调节。因此，这表明脂质可以通过饮食控制来调节，饮食可以成为一种治疗脂质相关疾病的方法。“对于癌症的治疗，是的，我认为使用饮食作为一种疗法是可能的，但只能与已经在治疗(如化疗)中使用的化合物相结合。特定的饮食本身不会对癌症产生影响，但可能会提高治疗的效率。” Quere解释道。

宫本茂的团队反思了对这一主题进行进一步研究的必要性:“我们认为，精确量化脂质分子物种对于确定脂质组对饮食的反应变化至关重要。然而，在临床试验或大规模队列中，只有少数脂质组学研究专注于饮食!”

正在使用的技术是什么，它们的局限性是什么?

脂质组为基础研究和转化研究提供了巨大的潜力，然而，它同时也使科学家面临许多技术挑战，这些挑战主要来自脂质的生化性质。

研究脂质的方法是质谱(MS)。” 在现代脂质分析方法中，MS无疑改变了可能量化脂质化合物多样性的范式。” 宫本茂的团队解释道。有许多质谱方法供科学家选择:串联质谱，散弹枪，质谱耦合到液相色谱，以及各种电离方法。虽然这些方法已经使研究人员在脂质组学方面取得了里程碑式的发现，但仍然需要更多的技术成果。宫本茂说:“在科学发现方面，MS的脂质组学和代谢组学都只是触及了表面，但一些强有力的研究结果已经证明了它们在临床研究中的有效性。”

当涉及到研究一个非常特定的细胞群和一个小的脂质池，如LRs时，可以在MS之外采用替代方法。 ” 另一项技术是对纯化细胞进行免疫染色和共聚焦显微镜(通过荧光激活细胞分选(FACS)分离纯化的HSC)。霍乱毒素B亚单位(CTB)与氟色素结合，容易使lr染色。(…)对我来说，这是当今最好的技术，但它很耗时，而且不是一种高产量的技术。不幸的是，据我所知，今天没有突出的技术来分析稀有种群的进一步样本， ” Quere说。

这种方法也不允许人们将LRs的表达与某种受体及其直接相互作用联系起来。“如果有一天，一项技术可以将FACS和显微镜的性能联系起来，我们将能够做很多新的高通量工作。” Quere总结道。高通量方法的开发以及跨实验室的方法和控制的标准化是一个重要的限制。宫本茂确信:“任何质谱方法的最大挑战是再现性。”

脂质组如何补充基因组和蛋白质组数据?

今天比以往任何时候都更清楚的是，多组学数据的组合是理解细胞生理学复杂性的关键。为了…的工作 Quere的团队 结合蛋白质组学和脂质组学来破译受体在LRs中的定位是至关重要的。宫本茂和她的同事们的工作方式是平行的: 我们相信，任何特定个体的表型都是终身环境因素的结果，环境因素塑造了基因组、转录组、蛋白质组和最终代谢组的层次结构域。后者最终反映了个体的表型。(…)我们相信，组学科学的结合在阐明导致疾病进展的代谢途径方面具有巨大潜力，从而为靶向疗法的开发提供了极好的机会。” 他们的结论。

使用脂质作为生物标志物和治疗靶点的前景推动了该领域的兴趣增加。此外，它似乎将推动新技术的发展，使科学家能够更深入地了解脂质的复杂性质。

引用:

1.查维斯-菲尔霍;et al。脊髓脂质代谢的改变与肌萎缩性侧索硬化症有关。科学。代表。 9，11642(2019)。

2.Hermetet F。et al。高脂饮食干扰小鼠骨髓中脂筏/TGF-β信号介导的造血干细胞维持Commun Nat。 10，1 - 11(2019)。

罗南教授Quere和Sayuri Miyamoto教授和她的团队成员Marcos Yoshinaga和Adriano Chaves-Filho与技术网络博士Maya Chergova进行了交谈。188金宝搏备用