蛋白酶酶分解旧的或错误折叠蛋白质的质量控制过程,以确保适当的细胞内蛋白的形式和功能。然而,当hyperactivated蛋白酶可以从内部破坏细胞的能力通过删除重要的蛋白质,而不仅仅是那些有缺陷的。
领导的一个研究小组瓦利德。a .胡瑞多伦多大学的生物化学教授,研究化合物能产生蛋白酶hyperactivation杀死癌细胞。188金宝搏备用有幸与侯瑞说找到更多关于这些化合物的发现,它们是如何工作的,他们的应用程序作为抗癌和抗菌。
凯特·罗宾逊(KR):什么使你研究蛋白酶可能抗癌目标?
瓦利德胡瑞(WH):至关重要的细胞器,线粒体是细胞的各种功能,包括能量代谢和生物合成重要的代谢产物。因此,许多疾病都与线粒体功能障碍,包括癌症。细胞已经演变各种机制保护线粒体的完整性和功能,其中一个重要组成部分的维护线粒体蛋白质组通过分子陪伴帮助蛋白质折叠和蛋白酶将蛋白质错误折叠和受损。在不同的蛋白酶利用ClpXP复杂(ClpXP)在线粒体基质中发现,组成的环形ClpX atp酶和ClpP丝氨酸蛋白酶,形成圆柱形结构。多个研究表明ClpP调节原发性和转移性癌症。ClpP现在被认为是一种新型抗癌药物的目标。
我的团队感兴趣的蛋白质体内平衡的区域,我们一直在研究的结构和机制的函数ClpP了几年。我们最近成为兴趣发展与小说模式的新颖化合物的行动,可以专门针对人类ClpP和诱导细胞死亡或细胞生长抑制。这些化合物是很有前途的新型抗癌。
基米-雷克南:蛋白酶hyperactivation有什么效果,这种状态是如何实现的呢?
WH:人类ClpXP由AAA + atp酶ClpX和丝氨酸蛋白酶ClpP。组装ClpXP涉及到限制的圆柱形ClpP tetradecamer六聚体两个ClpX。在这个配置中,ClpX作为看门人,识别和目标只有特定底物蛋白质。最初的基质蛋白酶与ClpX然后积极展开的ATP酶使用能源来自ATP绑定和水解。然后穿过ClpX展开衬底的轴向孔,进入腔ClpP蛋白水解作用。肽基残余是随后驱逐通过侧孔或两种开放ClpP缸完成蛋白水解作用周期的结束。
作为工作的一部分,我们确定了新的ClpP-targeting化合物高效力和特异性。这些化合物结合的顶部ClpP缸同时疏水口袋的循环ClpX ClpP和,因此,禁止ClpXP复杂的形成的化合物。此外,这些化合物还加强ClpP蛋白酶活动打开轴向入口池,然后导致ClpP降解蛋白质和不具体的特异表达的方式,最终导致细胞死亡或生长被捕。这是一个新颖的机制目标细胞而不是抑制蛋白酶的激活。我们称这些化合物“ClpP催化剂”。数据收集加拿大光源获得的结构compound-bound ClpP。我的小组是第一个显示激活的ClpP特定化合物可以导致癌细胞死亡。
基米-雷克南:这些蛋白酶失调的难治性癌症的化合物是一种可行的治疗选择吗?
WH:ClpP过度报道在急性髓系白血病(AML),多发性骨髓瘤和各种淋巴瘤。增加ClpP表达式也普遍观察到在I型子宫内膜癌,三阴性乳腺癌和多个不同组织的其他类型的实体肿瘤。重要的是,高ClpP表达与患者预后不良。在许多情况下,ClpP超表达需要调节线粒体功能和维持细胞生存能力面对增加活性氧积累,特别是癌症,更依赖于氧化磷酸化AML和前列腺腺癌等生物。我们证明ClpP活化剂可以抑制增长60癌症细胞系的屏幕。几个ClpP活化剂已经被证明在异种移植物模型的有效性。鉴于这些化合物的小说模式的行动,我们认为他们可能是一个可行的治疗选择的难治性癌症,特别是在与其他建立药物联合治疗。
基米-雷克南:你研究转化为抗菌发展如何?
WH:我们最初的努力之前,我们最近的工作是指向针对ClpP蛋白酶的细菌。细菌ClpP开发了新型抗生素的激活是第一次描述了由一群在拜耳。我的团队已经完成了一项大屏幕识别化合物激活细菌大肠杆菌ClpP。这些化合物具有相同的作用机制的化合物人类ClpP瞄准。然而,细菌ClpP-targeting化合物,我们有不同的化学支架比人类ClpP-targeting化合物,我们在最近的工作描述。在筛选中,我们确定了五个结构不同的细菌ClpP活化剂,我们称为活化剂self-Compartmentalizing蛋白酶(acp)。ACP1收益率进一步优化几个强大的类似物显示良好的抗菌性能对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌。我们发现Neisserial物种特别容易受到这些化合物,目前和我们的大部分工作集中在目标上脑膜炎奈瑟氏菌。
基米-雷克南:你有什么计划建造在这个研究呢?
WH:我们继续优化化合物的各种类针对人类ClpP和细菌ClpP开发新型抗癌和抗生素,分别。我们也有兴趣获得更详细的了解ClpP功能和其激活的后果。我们最终希望这些化合物将从板凳上,进入诊所提供另一线治疗这些疾病。
教授Walid a侯瑞说凯特·罗宾逊,助理编辑技术网络。188金宝搏备用
