在本文中,我们回顾一下aducanumab许多曲折的临床试验和探索科学界的最新分析数据的反应。
10月22日生原体惊讶的科学界宣布他们的计划申请美国食品和药物管理局(FDA)营销批准aducanumab试验性治疗阿尔茨海默病(AD)。为什么这是意外吗?仅仅几个月前3月21日生物技术公司宣布他们停止药物发展的两个三期广告试验的基础上,进行(NCT 02477800)和出现(NCT 02484547),是“不太可能满足其主要终点完成。”
adunacumab是什么?
AD患者的大脑通常发现于充满淀粉样斑块,破坏健康的神经功能,导致毒性,最终导致认知能力下降。Aducanumab单克隆抗体(mAb)旨在结合聚合形式的β-amyloid清除它。这种药物最初是由Neurimmune通过反向转化医学方法,抗体从年长的人没有发达的广告。
有额外的数据从何而来?参与和理解出现
参与和出现,受试者被分配(随机)安慰剂,aducanumab低剂量或高剂量aducanumab,取决于他们是否APOEε4 运营商。试验的主要结果是临床痴呆评定量表的盒子(CDR-SB)认知测试,包括与次要结果迷你精神状态检查阿尔茨海默氏症,13项评估Scale-cognitive次生氧化皮,和阿尔茨海默病日常Living-MCI规模的合作学习活动。
原样品尺寸的试验是1350年,但这是2017年11月到1650年增加到维护统计结果的力量。
这是关键部分。2018年12月,徒劳的分析,临床试验来实现其目标的能力评估,对945年和803年分别在参与和出现的病人。标准评估的概率是参与者在高和低剂量的两项研究CDR-SB达到统计上的显著改善。不幸的是,分析表明,这并不会是这种情况,所以,这次审判是在2019年3月停了下来。
然而之间,在三个月内徒劳分析启动和停止试验,一个额外的139年和179年参与者完成了试验。额外的数据包括这些参与者生原体说权证FDA aducanumab申请。
这是一个令人难以置信的独特情况几乎不会发生;一旦停止服用很大影响,它很少使卷土重来。也是不寻常的因果分析进行,导致公司收回原来的语句对药物的疗效。自然,你会认为新发现的结果必须是令人印象深刻的价值这样一个大胆的举动。
10月22日,在一次投资者会议上生原体发布额外的数据。
朗施耐德,精神病学教授、神经学、和老年医学在南加州大学凯克医学院的,雄辩地评估自己的数据集文章《柳叶刀》杂志上。的主要效应细胞和细胞龛之间主要的发现是一个明显的剂量反应关系CDR-SB规模更大的数据集出现。然而,相似之处无法进行数据中发现,参与者实际显示的下降表现CDR-SB规模与安慰剂相比,改善细胞和细胞龛之间但剂量反应关系ADAS-Cog13 ADAS-ADL-MCI尺度。
肯定地说,结果让科学界感到有些困惑。在他的文章德里克·劳说,“我不知道为什么四个不同痴呆评级系统应该给这样的不同的结果,第一近似,似乎没有人有一个好主意,。”
施耐德说,“在投资者会议上生原体的幻灯片中稀疏的临床结果信息,主要差异百分比和孤独的p值。”He continued, "Although Biogen claims that the positive results of the EMERGE trial were driven by greater exposure to a higher dose in the larger dataset, the effect could just as likely been due to greater worsening in the placebo group."
因此,希望是生原体将会提供一些清晰的差距在12日的临床试验结果对阿尔茨海默氏症(CTAD)发生在12月5日的会议。
生原体提供了吗?
的完整报告结果是可用的生原体的网站。生物技术公司(简要)总结认为差异数量的患者接受高剂量的aducanumab解释为什么出现的结果,是不同的。高风险APOE4病人最初开始预防性失去剂量,但在2017年,这是加大剂量越高。大约一个月前开始出现,它有更多的参与者包括在审判时,这种变化。随后,参与较小数量的参与者接受高剂量,这生原体用来解释为什么这组没有演示aducanumab受益。
他们还说,高剂量的药物试验中出现做了导致轻微的认知测试的改进;然而,一些学科经验的副作用从高剂量说。
生原体的解密数据作为“一个重大进步”和“里程碑式的成就”留下了科学界,那些仍在试图掌握自己的数据,感觉羞愧。有真正的极性对aducanumab回应。
老年精神病学临床训练研究员凯西Liu伦敦大学学院告诉技术网络:“就我个人而言,我不认为这种情况已经改变了很多。188金宝搏备用生原体的数据发布了昨天我真的不认为我的位置向前移动,因为我认为我们仍然知道我们知道之前,即出现在高剂量组有很大的影响与0.4 - -0.5的差异与安慰剂主要终点。参与仍然是负的。”
她补充说,“结果是,对我个人而言,如果有一个效应,它非常小,在高剂量组与副作用,所以我认为,所有需要平衡。”
生原体——“打破常规”?
在一个面试罗伯特•霍华德,伦敦大学学院的一名精神病医生说,“我当然不认为它应该给市场批准这些数据的基础上,“之前说生原体已经“打破了所有的规则,如何分析数据和报告。”
在反应更为谨慎,詹姆斯·皮科特阿尔茨海默氏病协会的研究主管表示:“今天给出的结果后,它是不可能确定阿尔茨海默病的早期阶段的人会真正受益于aducanumab,”他继续说:“制药公司是收集更多的数据,可能在未来几个月进一步回答这个问题。现在还药物监管机构审查的角色数据是否平衡,患有阿尔茨海默病有好处。”
卡罗尔·劳特利奇英国老年痴呆症研究中心的研究主任说,“自生原体宣布意想不到的积极的结果从两个aducanumab III期临床试验,该领域一直等着看更详细的数据。积极的消息是,考虑到长等疾病修饰治疗阿尔茨海默氏症的药物,aducanumab清楚的表明影响疾病的关键特征。额外的数据提供了一个解释为什么两个III期试验可能显示不同收入的结果,表明在高剂量时人们受益更多更长一段时间。”
提供一种虚假的希望?
缺乏有效治疗的广告是一个情感问题。病人和亲人急需治疗的疾病夺走了他们的记忆一生。有一种担心被FDA批准aducanumab基于当前数据可能最终导致错误的希望。
刘,当被问及这些数据可能对广告的影响病人,说:“我不认为他们应该有效的下游是一个大型制药公司与大量的投资者来回答。他们遭受了不完整的数据报告的影响,和客观的分析对每个人来说都是真正需要什么。”
劳特利奇补充道,“监管机构现在有一个重要的决定——在这两个周一试验大好处足以让一个有意义的区别痴呆症患者的生活?这一决定最终决定谁可以获得aducanumab,和其他药物,在未来和限制。”
视频来源:阿尔茨海默氏症协会
劳特利奇说:“我们现在在一个未知领域的阿尔茨海默氏症的药物,和将会有巨大的期待在美国食品药品监督管理局决定如何进行。”这样的研究添加非常对我们理解疾病如阿尔茨海默氏症和最好的方法来治疗。老年痴呆症研究正在大步发展和获得动力。证明科学家的承诺,这样的资助者和那些参加试验,我们靠近第一个改变人生的治疗阿尔茨海默氏症。”
时间重新审视一个年长的理论?
在社会媒体,一些评论家称赞生原体数据的数据作为AD发病机制的进一步证明,淀粉样蛋白假说应该取消一劳永逸。早在3月,劳写了“淀粉样肯定与老年痴呆症的驳回的太多的证据,”他在最近的博客中写道。“但这种情况显然是更复杂的比人有希望,否则,所有的努力解决淀粉样蛋白(通过抗体和其他)会产生一些微小的临床益处。他们没有。”
劳指的是众多amyloid-targeting疗法近年来的临床试验没能证明其临床受益——其中有至少有140。几个关键问题出现在这里。冲突结果的III期临床试验aducanumab可疑的临床试验设计的一个不幸的结果,一种药物,只是不如希望交付时疗效和安全性,或冷硬证明heavily-relied疾病理论迫切需要重新评估吗?
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