药物发现中的筛选策略
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虽然是有益的，但过程药物发现是一段充满不确定性的复杂旅程。这一过程始于确定一种疾病或一个需要未得到满足的治疗领域。一旦发现了“可药物化”的靶点，药物筛选过程就开始了。在药物筛选中，可以与靶标相互作用和/或促进所需表型反应的分子被识别出来。
进步在组合化学和分子生物学中，已经促进了越来越多的分子靶点的识别，这就要求开发新的筛选方法。
本文重点介绍了药物发现过程中使用的一些不同的筛选策略。本文还讨论了与该技术相关的关键进展和挑战。
药物发现中的高通量筛选
高通量筛选 (HTS)是早期药物发现的常规过程。HTS用于从大型化合物库中检测具有针对感兴趣目标的活性的“命中”分子 成千上万的人 的分子。一旦确定，这些命中分子将被验证和提炼，以产生具有更高选择性和效力的先导化合物，可以进一步测试，以确定潜在的临床前试验候选药物。HTS包括使用机器人、液体/微孔板处理系统和微孔板阅读器来检测、跟踪和量化事件。它还需要专门的仪器控制和数据处理软件。
虽然HTS是一个关键工具，但评估药物性质(如毒性和生物利用度)可能是HTS的一个挑战。HTS主要用于协助先导优化-它可能被视为一个 快速扫描 在生物实体中，效果较差或可以忽略不计的候选者可以很快被排除。
如何找到有前途的小分子线索
了解药物发现领域的科学家如何寻找最有前途的先导化合物。来自NanoTemper的Claire Hatty博士将重点介绍案例研究，展示生物物理工具在药物发现工作流程中的价值。在研讨会的后半部分，来自Domainex Ltd的Jana Wolf博士将解释他们如何将这些工具应用于他们的药物发现项目。观看本次网络研讨会，了解如何在早期药物发现的各个阶段利用一套多功能工具，并帮助解决关键挑战。
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高含量筛选-将高通量筛选提升到一个新的水平
高含量的筛选 (HCS)最初是为了补充HTS而开发的技术，近年来受到了广泛的欢迎。高碳钢 集成了 细胞成像高通量技术从复杂生物系统中收集定量数据的效率。
“使用多滴度板和自动荧光显微镜的高通量分析在20世纪90年代融合，当时术语“高含量筛选”被创造出来，以强调复杂的亚细胞形态和基于强度的读数，与每次扰动的单个群体平均读数相比，可以研究细胞群体的变化，”解释说 Janos Kriston-Vizi 他是伦敦大学学院分子细胞生物学实验室(LMCB)生物信息学图像核心(BIONIC)的小组负责人。
在HCS中，单个细胞或生物体的多种特性可以被识别 研究了 在一次。自动显微镜，图像处理和可视化工具结合使用，从细胞群中提取数据。HCS通常涉及高通量格式的样品荧光成像，并提供各种细节的定量报告，如目标的空间分布和单个细胞和细胞器形态。
Kriston-Vizi说:“高含量筛选提高了临床前药物发现的吞吐量。使用单层细胞培养格式筛选小分子、天然产物、遗传或批准的药物库，可以在单个实验中测试数千种扰动，同时与生化分析相比保持生理相关性。”
目前大多数HCS采用常规或二维(2D)组织培养。然而, 三维细胞培养模型 也被探索．通过增加生理相关性，3D模型被设定为 变换 HCS竞技场。“三维高含量筛选球体和 瀑样 增加生理相关性，旨在降低药物发现的高流失率”，Kriston-Vizi指出。
基于片段的药物发现——自下而上的方法
基于碎片的药物发现 (FBDD)是另一种用于药物发现的知名策略。与HTS活动相比，FBDD使用了大量复杂化合物的筛选库 小库 包含数百个低复杂度化合物或“片段”。与HTS相比，FBDD需要更低的研究投资。
通过使用片段，可以降低筛选化合物的复杂性，从而可以研究更多的目标结合位点(图1)。FBDD也可以作为设计具有更高配体效率的先导化合物的一个很好的起点。因此，FBDD允许一种自下而上的方法，通过这种方法可以研究更广阔的空间，从而能够开发具有高特异性的高亲和力先导化合物。
在FBDD中，筛选使用一系列生物物理技术，如差示扫描荧光法、表面等离子体共振和热泳入法。下一步是利用核磁共振波谱或x射线晶体学对片段结合进行结构表征。最新的 创新 FBDD是一种高通量技术，使用x射线晶体学对单独浸泡的碎片进行平行筛选。
人工智能(如深度学习)的使用预计将加速优化片段命中以生产先导化合物。使用人工智能，可以在考虑诸如 ADMET性质 、溶解度参数、生物活性和合成可行性。
虚拟筛选-探索在网上技术
虚拟筛选(VS)是一种在网上生物活性候选药物鉴定技术。VS策略涉及使用计算方法自动筛选已知3D结构的巨大数据库。
哈维尔Vázquez洛萨诺 巴塞罗那大学生物医学研究所(IBUB)和理论与计算化学研究所(IQTC-UB)药学和食品科学学院兼职讲师，博士解释说:“VS工具的使用主要包括两种方法:一种基于蛋白质配体相互作用，另一种基于分子相似性原理。对于它们的应用，只需要一个参考起点(对于前者，感兴趣的受体[或靶标]的蛋白质结构，对于后者，至少需要一个已知的活性化合物)和一个虚拟化合物数据库。这使得它们在药物发现的初始阶段成为完美的工具，在这个阶段系统的数据被减少了。有了蛋白质受体或已知化合物提供的信息，我们可以使用商业VS工具搜索公共或私人数据库，以寻找新的潜在目标。”
VS技术有 报道 与HTS相比，VS是一个很好的选择——从大型虚拟数据库中找到最佳结果的概率也很高。此外，VS是一种基于计算机的筛选方法，与需要筛选大量文库的“物理”方法相比，它被认为是一种具有成本效益的化合物识别手段。VS有助于识别最有希望的命中能够结合到目标，只有最有希望的分子被合成。此外，VS可用于识别有毒化合物或具有不利药效的化合物 药代动力学 属性。
新技术和软件的数量 应用 近年来，这一战略得到了显著发展。Lozano解释说:“这一领域最显著的进步与技术进步有关。在最值得注意的创新中，我将强调结合基于结构和配体的方法。因此，搜索过程丰富了可接受的计算成本。此外，随着大数据时代的蓬勃发展，机器学习方法与传统VS策略的融合势在必行。在许多情况下，它们为药物设计者展示了一种有效的方法来处理来自许多化合物数据库的重要生物特性。然而，他们的结果仍然需要谨慎分析。”
选择哪种筛查策略?
VS比传统的HTS成本更低，耗时更久，但它要求从目标准备到命中识别和先导优化的每个步骤都要精心实施。使用HTS，有很高的脱靶可能性。与HTS相比，FBDD依赖于一小部分化合物进行筛选。尽管初始效力较低，但基于片段的方法更有效，并提供了有益的优化活动。比较三种策略的总成本，HTS是最昂贵的，需要大量的资源。
选择合适的筛选策略很大程度上取决于药物靶点的特性。特定筛选策略过去的成功经验和组织内部的专业知识也是需要考虑的重要因素。
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