单细胞测序精确定位脑损伤的遗传机制

脑海绵畸形(CCMs)是一种血管异常，最终可导致脑出血。CCMs通常在发育性静脉异常(DVAs)附近被发现，DVAs是通常无害的脑血管不规则排列。在一个新的纸杜克大学教授道格拉斯Marchuk和同事们检查了取自三名患者的CCM样本单细胞测序．他们发现了基因突变MAP3K3而且PIK3CA,通常与CCMs相关，共同发生在相同的细胞中。

他们的分析揭示了ccm的疾病进展过程。他们证明了PIK3CA在良性DVA中首先发生突变。研究小组发现，只有当额外的MAP3K3突变发生在DVA。研究人员还发现了患者血浆中与该途径相关的循环mrna，这表明跟踪DVAs中的这些突变有朝一日可能成为预测CCM风险的可行临床方法。

我们采访了Marchuk，以了解更多关于CCMs以及单细胞测序的优势和潜力。

Ruairi Mackenzie (RM):用批量测序评估疾病遗传机制的挑战是什么?

道格拉斯·马丘克(DM):批量测序对于识别导致疾病的突变非常有用，但是当你有一个复杂的镶嵌病变，有多个突变以未知的方式相互作用时，获得单细胞的序列信息就变得很重要，这样你就可以确定哪些突变发生在哪些细胞中，以及这些突变的时间组织。

RM:你的发现是否表明散发性和家族性CCMs通过不同的遗传机制起作用?

糖尿病:是的，尽管有一些细微差别。家族性和散发性CCMs似乎由相同的突变发展而来，但这些突变发生的顺序似乎不同。我们发现，零星CCM可能源于PIK3CA的初始突变导致DVA，随后几个基因中的一个突变形成CCM。相反，家族性CCMs尚不清楚与DVA相关，因此突变顺序可能与我们在散发性CCMs中看到的相反(尽管目前这仍是推测性的)。

莫莉·坎贝尔(MC):这项研究利用了三位患者的样本。您能否讨论一下这些发现如何被转化，以及您是否计划使用更大的队列进行进一步的研究?

糖尿病:这项研究的样本量非常有限，因为DVA通常不通过手术切除(它们本身是良性的)。幸运的是，在少数情况下，从DVA中取样既安全又实用，但将其扩大到更大的队列将具有挑战性。然而，我们能做的是无创检测血液来寻找生物标志物PIK3CA激活可能有助于在更大(尽管不太直接)的研究中解决这个问题。

MC:如何利用从单细胞分析中获得的信息来指导诊断或个性化治疗方法?

糖尿病:目前，我们使用单细胞测序是为了回答有关CCM发病机制的基本机制问题，目前对CCM诊断没有直接的实用价值。然而，单细胞测序已经帮助我们以一种临床有用的方式了解CCM病理(例如，在未来可能适合监测已知的DVA以进行CCM形成)。

MC:在您看来，您认为单细胞DNA测序在未来医学中扮演什么角色?

糖尿病:我认为它将(部分已经)彻底改变医学研究，类似于与传统桑格测序相比的下一代测序的影响。

MC:您是否计划将单细胞DNA测序应用于其他神经系统疾病的研究?

糖尿病:是的，我们正在进行将单细胞测序应用于遗传性出血性毛细血管扩张症患者的脑动静脉畸形的研究。

Douglas Marchuk博士对Ruairi J Mackenzie和Molly Campbell进行了采访，他们是技术网络的高级科学作家。188金宝搏备用