利用低温电子显微镜研究阿尔茨海默氏症大脑Tau纤维的结构
来自英国剑桥医学研究委员会分子生物学实验室的研究人员，以前所未有的细节解决了导致痴呆症的“tau”蛋白的结构。研究人员利用一名74岁老年痴呆症死者的脑组织利用低温电子显微镜(Cryo-EM)分离tau蛋白并探索其结构．他们对tau蛋白如何组装成细丝的深入研究，可以更好、更明确地诊断所患痴呆症的类型，并对该疾病进行有针对性的治疗。
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Tau蛋白:微小但具有破坏性
tau蛋白有六种类型，长度从352到441个氨基酸不等。当这些蛋白质在神经元脑细胞中正常运作时，它们与微管结合以稳定它们的形成和维持，并被认为在大脑中具有保护作用。然而，如果tau蛋白丝在神经元内聚集，它们就会堆积成大的缠结，破坏细胞的形状，影响其正常运作的能力，最终杀死细胞。这种类型的细胞损失会导致痴呆症患者大脑中的破坏性退化，并导致这种疾病的症状。
导致tau蛋白不正确组装的原因仍然未知。越来越多的证据表明，一些具有特定重复基序的异常tau分子可以在正常tau蛋白中影响或播下疾病的种子，这种破坏可以传播，使它们具有感染性。
资深作者Michel Goedert解释说:“近三十年来，我们已经知道tau蛋白异常组装成细丝是阿尔茨海默病的一个典型特征。1998年，tau蛋白的功能障碍被证明足以导致神经退行性变和痴呆。2009年，组装tau蛋白的朊病毒样特性被鉴定出来。这些特性允许异常形式转换之前的正常形式。”
丰富的tau蛋白是tau病的标志，比如阿尔茨海默病，慢性创伤性脑病，皮克病和其他人。尽管阿尔茨海默氏症在病理上略有不同，因为患者在脑细胞周围的组织中也有特征性的β淀粉样蛋白斑块。
了解异常tau蛋白是如何组装成它们的细丝并积累成原纤维的是非常重要的，因为破坏危险聚集物的形成可以促进治疗tau病和痴呆症的发展。
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Cryo-EM:直接从大脑中提供见解
到目前为止，解决tau蛋白结构的努力需要比患病大脑中产生的蛋白质多得多的蛋白质。这意味着蛋白质是在实验室里用细胞合成的，而细丝是在培养皿中人工合成的。尽管获得了强有力的见解，但tau纤维在人脑中是否像这样聚集的问题仍然存在。
在这项研究中使用Cryo-EM的主要好处之一是所需的蛋白质更少，这意味着可以直接从患病的人脑中分离出tau蛋白。作为第一作者，Sjors Schere解释说:“第一次从实际脑组织中解决这些蛋白质的原子水平的结构，是这项研究的最大成就之一。”
解决革命:提高解决能力
在改进的电子检测和更好的蛋白质结构建模软件的推动下，Cryo-EM分辨率革命正在使大型、复杂和以前无法解决的蛋白质结构在原子水平上得到解决。Scheres小组以3.4 - 3.5埃的分辨率解析了tau蛋白结构，其中一埃是一米大小的十亿分之一。然后，科学家们能够通过使用“RELION”结构建模软件包的附加组件来模拟tau蛋白到其细丝的组装，该软件包最初由Sjors的团队开发，由研究作者Shaode He编写。
丝状的发现
当研究小组从阿尔茨海默氏症大脑中分离并成像tau蛋白时，他们发现tau蛋白排列在两种类型的纤维中，成对的螺旋状纤维和直状纤维。研究小组绘制了异常tau蛋白的原子结构排列图，指出它们与淀粉样蛋白和朊病毒蛋白具有相似的结构基序。已知朊病毒具有传染性，可引起羊和牛的痒病和牛海绵状脑病(BSE)人类克雅氏病(CJD)．
作者表明，在成对螺旋细丝中，c型tau亚基的排列比在直细丝中更为对称。然而，对于成对的螺旋状和直状丝状，构成丝状结构核心的tau蛋白的氨基酸是相同的。至关重要的是，他们发现氨基酸残基306-378是蛋白质的重要“核心”区域。
药物发现故事的转折
Sjors解释了这些发现对从事痴呆症研究的科学家的重要性，“对从事tau领域工作的科学家来说，重要的是我们现在知道哪些氨基酸对形成结构化核心是重要的。这意味着我们现在知道了在患病大脑中形成最长形式tau蛋白聚集种子的关键氨基酸。”Sjors还强调了他们的发现给制药公司提出的一个问题，这些公司在培养皿中重建tau聚集，以设计药物来破坏它。他说:“体外聚集研究使用tau结构，从氨基酸残基244开始，到372结束。这意味着他们的构造在tau蛋白的第8条β链的中途停止。”这意味着他们丢失了一大块核心区域，该小组认为这是灯丝形成的关键区域。
他补充说:“根据我们的发现，如果制药公司想要重现纤维的形成，并真正测试药物来抑制成对螺旋和直线纤维的形成，他们应该增加结构的长度。”
痴呆症的诊断和治疗
仅在英国，517426人被诊断患有痴呆症，但据估计，患有这种疾病的人数要高得多850000年．在全球范围内，被诊断患有痴呆症的人数每年都在以惊人的速度增长。目前有超过4680万人患有痴呆症，据估计这一数字将上升到到2050年，人口将达到1.315亿．
目前，痴呆症是全球十大死因中唯一没有治疗方法的疾病预防、治疗或减缓其发展．
从这项研究中获得的见解可以改善痴呆症的诊断。结合tau蛋白的配体设计，可以在PET扫描仪下看到，以绘制疾病进展，可以专门与不同tau蛋白的不同亚型结合，这些亚型构成了不同的tau病。这意味着不同的痴呆症可以通过实时脑成像扫描来识别和监测。
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英国阿尔茨海默氏症研究中心的研究负责人Rosa Sancho博士解释了解决tau蛋白结构在寻找痴呆症治疗方法方面的重要性，“tau蛋白的积累是许多不同退行性大脑疾病的一个特征，这项工作可以帮助回答有关它为什么开始表现异常以及它如何导致如此广泛的疾病的关键问题。除了提高我们对阿尔茨海默病等疾病的理解，了解tau的精确结构将有助于为新疗法的研究提供信息。能够清除大脑中蛋白质团块的药物是研究人员的一个关键目标，但要直接影响这些蛋白质，组成药物的分子需要附着在它们的表面并与之结合。了解这些复杂蛋白质结构的精确形状对于指导靶向药物的开发非常有价值。”
从人脑中解决tau的病理形式的结构，以及这些蛋白质如何组装成细丝的洞察，对tau领域来说是一个巨大的福音，并有望打开更好的治疗方法的大门，并有可能治愈阿尔茨海默病。
Sjors确定了他实验室的下一步工作，“我们现在想看看被诊断为其他tau病的大脑中的tau蛋白，这样我们就可以解决所有人类tau病的灯丝结构。”
大家可以跟着看@SjorsScheres并关注他实验室的工作在这里．
