药物开发中的靶标识别与验证

新药的发现始于对其机理的认识疾病的生物学起源和确定干预的潜在药物靶点。识别和验证药物靶点的过程在理论上看起来很简单，但说起来容易做起来难。

许多候选药物失败为了进入市场，许多有前途的治疗方案在后期试验的最后一分钟失败了。确定合适的药物靶点并实施在早期进行有效的验证研究有助于避免代价高昂的临床失败。

本文将重点介绍一个有吸引力的药物靶点的特性，概述用于识别靶点的方法，并讨论靶点验证所涉及的关键步骤。

目标的选择

药物发现的过程始于确定可能的生物靶点并阐明其在疾病中的作用。靶标是一种生化实体(蛋白质、RNA或基因)，药物可以与之结合并引起生理变化。靶标必须具有一个活性位点或结合袋，潜在药物可以与之结合。一个最优目标应该是可用药的，安全的，有效的，能够满足商业要求。

芭芭拉·兹德拉齐尔博士， ChEMBL协调员，欧洲生物信息学研究所他说:“传统上，G蛋白偶联受体(GPCRs)和激酶多年来一直是非常好的药物靶点。如今，我们看到了治疗疾病的新模式的出现，其中包括以前不太容易控制的目标。一个例子是癌症治疗的最新进展，第一种选择性KRAS抑制剂Sotorasenib于2021年被批准用于肿瘤的治疗喀斯特G12C突变。此外，溴域抑制剂已成为一种很有前途的抗癌药物。近年来，通过异双功能小分子蛋白质水解靶向嵌合体(PROTACs)降解蛋白质的概念也引起了很大的兴趣，以及基因治疗(例如，CRISPR技术的使用)，可以为患者提供个性化治疗。”

药物-靶点相互作用的鉴定

药物的polypharmacological剖面可导致可取的和不利的影响。因此，分析药物-靶点相互作用在药物发现中是至关重要的，以最大限度地发挥治疗作用，最大限度地减少不良影响。

传统的方法确定药物-靶点相互作用(使用生物实验)是昂贵和费力的，并且已经被计算方法所取代。由于其高效率和低成本，计算方法已被证明是预测药物-靶点相互作用的有价值的方法。此外，随着网络药理学和系统生物学的进步，药物发现方法已经从线性模式(一种药物、一个靶点和一种疾病方法)转变为网络模式(多药物、多靶点和多疾病方法)。这意味着一种药物可能对多个靶点起作用，而不是选择性地与一个靶点结合。

Pharmacophore-based预测药物-靶点相互作用的方法包括基于结构和基于配体的药效团作图。基于结构的方法依赖三维(3 d)目标结构。博士。Behnoush Hajian他是中国科学院二级研究科学家麻省理工学院和哈佛大学的布罗德研究所他解释说:“基于结构的药物设计(SBDD)仍然是指导新治疗剂设计的关键工具。结构生物学的最新进展大大加快了获得与配体或先导化合物结合的药物靶点的3D结构的过程。SBDD使我们能够更自信地探索新的化学探针并提高先导化合物的效力和选择性，以便看到长期和昂贵的药物研发活动的成果。”

分子对接广泛使用的结构是基于结构的吗在网上方法。该方法基于靶点的三维结构，利用评分函数预测药物-靶点相互作用，并提供与结合亲和力相关的定量对接评分。基于配体的药效团建模如果目标结构不可用，则使用与目标结合的活性配体的结构信息。

基于网络的方法通过多种算法预测新的药物靶基因或药物重新定位．与基于分子对接的方法相比，基于网络的方法简单、快速且不依赖于药物靶点的三维结构。

近年来，也出现了多种新的目标识别方法。热蛋白质组分析(TPP)是最近开发的一种工具，可以使用定量质谱监测蛋白质组中蛋白质热稳定性的变化。博士。安德烈MateusUmeå大学化学系的助理教授解释说:“热蛋白质组分析(TPP)是基于蛋白质被加热时变性并变得不溶的原理。TPP是细胞热位移分析(CETSA)的延伸，该原理首次直接应用于细胞。通过使用基于定量质谱的蛋白质组学，TPP能够确定生物系统(细胞、组织、生物流体)中每种蛋白质的热稳定性。”

“蛋白质与配体的任何物理相互作用都有可能改变其热稳定性。通过监测蛋白质组的热稳定性，有可能看到当细胞或组织被药物处理时，哪些蛋白质的热稳定性发生了变化——这些可能是靶标。由于该方法是在细胞中进行的，蛋白质保持了它们的自然环境。TPP是唯一能够直接测量药物靶向作用的化学生物学方法之一原位马特乌斯说。

除此之外，机器学习深度学习技术正在迅速发展，被用于预测药物-靶点相互作用。

目标确认是药物发现的关键步骤吗

lIke靶点识别、靶点验证是药物发现的关键步骤。目标验证确保分子靶点直接参与疾病机制，对靶点的调节可能具有治疗效果。

靶点验证可能包括确定结构-活性关系，对靶点基因进行遗传操作(敲低或过表达)，对假设靶点产生耐药突变体，使用基于降解的工具来预测目标的影响，并监测假设目标下游的信号通路。

药物靶点鉴定的最新趋势是什么?

在详细阐述药物靶点鉴定的一些最新趋势时，Zdrazil继续说:“药物靶点鉴定的一个最新趋势是包括靶点-疾病关联的遗传证据，因为具有遗传证明的疾病关联的靶点似乎更多成功的提供有效的药物。另一个扩展的领域是包括通路和网络信息，这有助于研究人员推断没有直接遗传支持的基因与新疾病的关联。此外，许多计算科学家正在利用生物信息学数据库中的药物靶标信息，例如ChEMBL-主要存储小分子生物活性数据以及化验、靶标和许多其他类型的信息-以及开放目标平台该系统整合了遗传学、基因组学和其他数据，用于系统地确定药物靶点优先级。”