通过诱导病毒拟态靶向癌症

Sanford Burnham Prebys的研究人员获得了美国国立卫生研究院的两项拨款，共计440万美元，用于研究一种被称为病毒模仿的新兴治疗策略。病毒拟态重新激活我们基因组中通常被沉默的古老内源性逆转录病毒和逆转录转座子(见灰色框)。细胞内这些抗病毒途径的觉醒会触发一种免疫反应细胞随后被锁定并摧毁。

虽然以前已经发现了能够诱导病毒模仿的药剂，但它们目前有一个致命的缺陷——无法区分癌细胞和正常细胞．因此，患者可能会经历严重的不良反应。

查尔斯·斯普鲁克博士和同事们正在努力了解一种特定的途径(FBXO44/SUV39H1)选择性沉默乳腺癌细胞中的内源性逆转录病毒和逆转录转座子，以及这是否会暴露出可以用于治疗的脆弱性。188金宝搏备用为了了解更多，我们采访了Spruck。

劳拉·兰斯顿(LL):与“传统”癌症治疗策略相比，病毒拟态有什么好处?

查尔斯·斯普鲁克(CS):许多癌症疗法都有明显的副作用，因为它们对体内正常细胞有不良的副作用。我们发现的通路FBXO44/SUV39H1是癌细胞特异性的，这意味着它是癌细胞而不是正常细胞所必需的。因此，针对这一途径的药物预计副作用有限。此外，病毒模仿已被证明与其他癌症疗法协同作用。

今天李华学到了两个常用语格兰特总结提到FBXO44/ suv39h1介导的重复元件沉默是癌细胞的表观遗传易感性。你能告诉我们更多关于FBXO44/SUV39H1通路的信息吗?

CS:我们发现FBXO44/SUV39H1通过介导抑制性H3K9me3快速沉默内源性逆转录病毒和逆转录转座子的DNA复制叉染色质的修改．有趣的是，我们发现H3K9me3修饰，FBXO44和SUV39H1在正常细胞中不富集这些元素，但在癌细胞中富集。这意味着癌细胞唯一依赖于H3K9me3修饰来沉默这些元素。因此，抑制FBXO44/SUV39H1途径可以阻止H3K9me3染色质修饰，导致这些元件的重新激活和选择性刺激癌细胞中的抗病毒途径。

你能详细介绍一下FBXO44/SUV39H1靶向通路的两个潜在治疗应用吗?

CS:我们目前正在使用临床前小鼠模型研究FBXO44/SUV39H1靶向药物的各种治疗应用。一个是增强免疫疗法反应雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌，基本上对免疫检查点封锁疗法有抗性。我们还发现FBXO44/SUV39H1抑制促进DNA复制分叉的停滞(也称为复制应激)，因此我们正在研究抑制该途径是否可以与目前临床使用的通过阻止停滞分叉的解决而发挥作用的药物协同作用。

除了乳腺癌，这种方法还能应用到其他癌症上吗?如果是的话，在不久的将来，你是否希望对某些特定的癌症进行研究?

CS:我们目前正在研究肺癌，前列腺癌和结肠癌的途径，此外乳腺癌(包括三阴性乳腺癌和ER +乳腺癌)．因此目前，研究结果表明，这种途径对这些癌症也是必需的。

Charles Spruck接受了技术网络执行编辑Laura Elizabeth Lansdowne的采访。188金宝搏备用