BNA访谈系列:约翰·哈迪教授的神经退行性变遗传学

2019年4月，在英国神经科学协会(BNA)的神经科学节上，我们有幸与一些有影响力的神经科学家坐下来讨论他们的工作。我们将这些文字记录整理成BNA系列访谈。在这里，我们采访了伦敦大学学院的约翰·哈迪，他在神经退行性疾病遗传学方面的工作让他分享了大脑奖在2018年。

Ruairi Mackenzie (RM):例如，遗传对阿尔茨海默病等神经退行性疾病的影响有多大?

约翰·哈迪(JH):我认为它在80年代和90年代开始慢慢开始，当我们，我的意思是我们一般开始寻找疾病的基因但我认为它逐渐成为人们如何开始了解所有神经退行性疾病的发病机理的主导力量。所以我认为人们对遗传学意义的理解有点缓慢，但现在它已经成为人们理解发病机理的主要方式。

RM:遗传形式的疾病和其他形式的疾病有什么区别?

JH:这个问题还没有明确的答案，但首先要解决阿尔茨海默病，在常染色体显性疾病的早期发病中，在我们发现的淀粉样蛋白基因或彼得·希斯洛普发现的早老蛋白基因中发生突变，这些人会过度产生淀粉样蛋白。在这种疾病的散发性形式中，这种疾病的晚期形式，主要的问题是无法降解和清除大脑中的淀粉样蛋白。所以，这是有区别的，但它们彼此是一致的。

RM:这些基因研究人员对寻找治疗方法和疗法有什么贡献?

JH:老实说，我们还没有治疗方法。我们还没有取得任何进球，所以现在谈论谁是最佳射手还为时过早。我认为，当然，基因的发现推动了我们寻找治疗的方式，但老实说，我们还没有得到它们，所以我们必须对此保持谦虚。

RM:你认为这些基因研究在最终实现这一目标的过程中会对促进我们对这些疾病的了解发挥什么作用?

JH:我希望它们能产生深远的、成功的影响。我们最近的发现，我再次使用“我们”这个词在一般意义上并不是指我自己的团队，但我们已经发现了参与对淀粉样蛋白诱导损伤的微神经胶质反应的基因，我认为这是一个重要的理解，它应该帮助我们思考如何微调对淀粉样蛋白诱导损伤的反应。

RM:我知道一些基因研究——你提到了小胶质细胞——表明免疫系统与阿尔茨海默氏症有关。你能谈谈它们之间的关系吗?

JH:免疫系统，在大脑中我们指的是小胶质细胞。这就是我们的意思，所以当我们说免疫系统显然与阿尔茨海默病有关时我们很大程度上，也许不是唯一的，但我们很大程度上是指小胶质细胞是如何反应的?小胶质细胞对淀粉样蛋白沉积的反应如何?我们发现的其中一个基因叫做TREM2。这是一个小胶质细胞基因它参与了小胶质细胞对淀粉样沉积物的趋化作用，淀粉样沉积物会破坏细胞膜。我要提到的另一个基因是AVCA7，这是一个参与磷脂清除的基因磷脂是细胞膜的主要成分。所以这两个基因都与淀粉样膜损伤反应基因有关。

RM:我们已经提到了阿尔茨海默氏症，但同样地，神经退行性疾病也有很多共同的机制。小胶质细胞是否负责清除TSP-43或其他病理蛋白?

JH:事实上，TDP-43是我最不了解的，所以我们可以跳过它。我只想说TDP-43参与了所有细胞的损伤反应，但让我们具体地说运动神经元，它参与的是当神经元受损时信使rna的隔离。所以，它本身就是一种损伤反应蛋白，看起来TDP-43中的突变会破坏这种损伤反应。当神经元受损时，它们将RNA隔离并转换为热休克蛋白例如，TDP-43参与收集目前正在翻译的信使，然后当损伤过去时，它们释放这些信使，突变似乎阻碍了信使的稍后释放。这又是一种损伤反应蛋白。

RM:我们是否看到了一种趋势，即将这些疾病视为对淀粉样蛋白反应的问题，从而将我们的治疗转向针对这种反应?

JH:是的，在某种程度上是肯定的。我认为我们还应该思考得更多，是什么原始损伤导致了病理反应，也许我们还没有对所有的疾病类别考虑得足够多。

RM:你认为这是衰老不可避免的一部分吗?

JH:你知道，不可避免这个词太夸张了。我认为有一件事可以归功于科学，而不是神经退行性疾病的研究人员，那就是痴呆症的发病率在过去30年里下降了25%。我们还不清楚为什么会这样，但其中一个主要的观点是，它与更好的心脏健康相吻合，比如通过控制血压。有人可能会认为，我们在不经意间取得了进展，但遗憾的是，这不是通过对神经退行性疾病的研究，而是通过我们心脏病同事的努力。所以我不认为这是必然的。不可避免这个词太强烈了，但我不认为我们神经退行性疾病的研究人员可以为此邀功。

RM:我明白了。你认为我们最终会有某种生活方式，或者甚至是一种人们可以作为预防的药物，一种可以在一开始就防止损害发生的药物吗?

JH:是的，当然，我认为我确实认为的一件事是——我认为这个领域是同意的——对于阿尔茨海默氏症不会有神奇的子弹。我认为这可能是药物和生活方式建议的混合体。我只想提一下，因为我认为这是过去两年里最令人兴奋的事情，通过反义疗法治疗脊髓性肌肉萎缩症可能真的是我们应该全面关注的东西，就治疗而言，我对基于反义疗法的反亨廷顿疗法感到非常兴奋。如果它们有效，人们就可以在神经退行性疾病中全面使用相同的方法。所以我确实认为有希望，我对这些事情非常兴奋，但我不认为会有神奇的子弹。

RM:如果没有灵丹妙药，你认为制药公司仍将是该领域感兴趣的合作伙伴吗?还是我们需要让机构和公共基金来主导?

JH:这是两者的混合。两年前，辉瑞退出了神经退行性疾病的研究，这让我感到震惊。我认为这是一个错误，但我们现在对这些疾病的了解比四五年前多得多基因是其中的重要组成部分。我认为我们对疾病机制的理解比过去要好得多，所以我认为肯定有希望，但这需要大型制药公司、生物技术公司和学术资金的混合。这三个主要领域需要联合起来。他们需要以建设性的方式进行对话。让我在伦敦大学学院感到兴奋的一件事是英国阿尔茨海默病研究中心的药物发现研究所提供的资金，试图弥合这三个研究领域之间的差距，试图建立一个更加无缝的管道。

约翰·哈迪接受了技术网络科学作家Ruairi J Mackenzie的采访188金宝搏备用