映射人类蛋白质组:一个旅程

在2020年,我们庆祝90%的人类蛋白质组映射的人类蛋白质组计划(HPP)。在本文中,我们回顾这个努力的历史和未来的蛋白质组学领域。

蛋白质:人生的真正演员

我们知道人类存在的一个方面是普遍的,我们每个人都有一个分子的自我。这个星球上每一个人包括器官、组织、细胞和分子机器的形状我们的身份和我们人类的经验。虽然我们的生活可能优美独特,我们都通过这个分子度过他们的自我。我们结合-生物-那些来到我们面前,那些将遵循我们和其他生物与我们分享我们的星球。

在医学中,我们试图描述和分析分子的自我,为了了解人体生理学的基础,反过来,病理生理学。这些知识拥有许多应用程序超越生物学和圈的问题意味着什么是一个人。在人类疾病中,艾滋病预防的能力,甚至治愈。

近17年完成后人类基因组计划(HGP),获得的见解通过DNA测序研究过滤到现代医学在几个方面。下一代测序(门店)的肿瘤促进了生物标志物的发现独特的特定癌症。药物基因组学教会我们,某些药物化合物将引起不同的治疗效果在不同的人。更细分领域的研究也受益;继代表观遗传学,例如,教我们生物记忆是如何传递给后代。

人类生物学的计画已经无可争辩地发展我们的知识的方式过去的科学家梦寐以求的。

但是,差距依然存在。

只是故事的一部分DNA;有很多步骤要求 转录和翻译成蛋白质的DNA代码 ,细胞的功能使用。作为教授克里斯整体加拿大研究主席蛋白酶蛋白质组学和系统生物学英属哥伦比亚大学、血液研究中心称,“计画是一个巨大的成就——它确实是聪明的。但这只是美国蓝图。”

人类生物学的复杂性是由于蛋白质的变化

真正的演员生活是蛋白质,博士Lydie巷大学副主任CALIPHO组日内瓦和瑞士生物信息学研究所SIB说。“他们充当小机器负责我们所有的生物功能(营养、繁殖、呼吸等)。”充分理解人类生理的复杂性,反过来,病理生理学,基因组学提供的见解仅是不够的;我们还需要蛋白质组学。

“蛋白质组学”一词第一次使用1994年马克·威尔金斯,指的是成套的蛋白质表达细胞,组织,器官或系统,在给定的时间。

蛋白质组学,大规模蛋白质组研究,坐落在一个科学领域被称为“组学”,也包括基因组学、转录组和代谢组学。

从历史上看,蛋白质组学已有些失色基因组学领域。结构生物学教授Stephen咖喱,伦敦大学帝国理工学院写了一个明显的“缺乏兴趣我们的“内在分子”:“只要有人提到基因产物,无数的由基因编码的蛋白质分子,突然有一个关掉。”Critics of Curry's writing表达了它不是一个缺乏兴趣,而是缺乏了解;研究蛋白质组的是远比基因组复杂。

为什么?蛋白质组是非常不同的。”一个惊喜了HGP的数量低于预期的成功基因识别:~ 20300,而不是100000年~估计,“写了劳埃德·史密斯和尼尔·凯莱赫。¹这一发现的计画最终导致承认人类生物学的复杂性是由于蛋白质过程产生的变异,如可变剪接的RNA转录和转录后修饰的形成。

它关注蛋白质组学。

国际人类蛋白质组计划

2001年2月9日,一个国际科学组织形成的集体目标促进蛋白质组学通过国际合作和协作。它被命名为人类蛋白质组组织,或国际。

伊曼纽尔Petricoin教授,应用蛋白质组学和分子医学团队的领头人之一在乔治梅森大学,是国际的创始人之一。在一个面试与188金宝搏备用他描述了如何在蛋白质组学很多不同的技术和方法[…]。所有这些专业和细分专业有不同的群科学家本身是在他们自己的小子。”

国际的目的,在Petricoin的话说,是代表全球这些群体的努力,和发展他称为“篝火”项目,研究人员可以“聚集”,参与共同推进。

的人类蛋白质组计划(HPP)就是一个例子,这样的风险;然而,作为一个努力,包括科学家,临床医生和行业成员来自世界各地的许多国家,它是一个小比圆了一堆篝火。项目- - - 9月23日首次推出2010 -是一个协作的努力旨在地图整个人类蛋白质组使用电流和新颖的分析技术。

HPP分为两个子分类,Chromosome-Centric HPP (C-HPP)和生物学/ Disease-Driven HPP (B / D)进行。车道,C-HPP的联合主席,解释了为什么“HPP的首要任务之一是让令人信服的实验证据存在的每一个~ 20000蛋白质预测的人类基因组的分析。因为基因编码这些~ 20000蛋白分布于人体的24对染色体,这是自然分裂染色体每个染色体的工作。”Because the HPP is an international project, it was logical for each participating country to be allocated一个的24条染色体。然后负责监测的验证状态所有预测蛋白质染色体。

“然而,一旦产生的蛋白质,他们体内执行的功能是独立于原编码的染色体。为了研究他们的角色或参与疾病是很重要的研究蛋白质在全球背景下,”莱恩说。“B / D水电项目解决这一挑战通过专注于广泛的生物或医学问题和应用更多的系统性方法。”

C-HPP和B / D水电是互补的项目。第一个确保所有蛋白质是覆盖,第二把各个片段组合在一起。

里程碑:90%的人类蛋白质组映射

莱恩的研究小组SIB瑞士生物信息学研究所建neXtProt,官方的人类蛋白质组的知识库。“neXtProt集成和标准化的所有数据生成的团队参与项目和生产年度指标来监测其进展。这样做是密切合作与其他关键资源参与高压泵,等人类蛋白质图谱和PeptideAtlas。"

有五个层次的支持数据对蛋白质的存在(PE)的一部分进行的数据系统:

PE1	至少一个proteoform存在的实验证据。这是基于研究使用女士,埃德曼测序,x射线,纯化蛋白的核磁共振结构,蛋白质或抗体数据交互数据。
PE2	证据有限,相应的记录。
PE3	表明存在直接同源的密切相关的物种。
PE4	条目在蛋白质是基于基因模型没有证据/记录/相同的水平。
PE5	编码证据是可疑;通常对应于一个条目在网上翻译一个非编码元素。

一个表列出五个级别的支持数据对蛋白质的存在。

高压泵的10^th庆祝周年,今年这个项目主要里程碑:映射PE1人类蛋白质组水平,90.4%的报道自然通讯。²在2011年,只有70%的人类蛋白质组被映射到这个水平。

是如何收集的数据在过去十年的水电被利用,尤其是在临床环境?,根据Petricoin -肿瘤的研究焦点在于“房间里的大象”:“病人站在(HGP)宣布说,“那么?”。这个信息和列表的基因如何帮助我今天,或者明天,用我的癌症吗?相同的合法可以说这里——一个简单的蛋白质列表如何帮助癌症病人今天好吗?”

在出版,人类蛋白质组的high-stringency蓝图,Adhikari和同事强调如何进行数据辅助全球研究小组的研究迄今为止不同的疾病。美国国家癌症研究所办公室的癌症临床蛋白质组学研究例如,正在努力提高预防、早期发现、诊断和治疗的癌症通过程序等临床肿瘤蛋白质组学分析的财团。心血管疾病(CVD)蛋白质组学的发展从简单识别蛋白质,映射proteoforms使心血管疾病的子分类。³最近,proteomics-based SARS-CoV-2病毒的分析已经确定了潜在的治疗靶点治疗COVID-19并强调了现有药物的潜在效用。⁴

“就像747架飞机部件的列表,它(映射人类蛋白质组)不告诉你任何关于飞机是如何放在一起,它如何运作,最重要的是如何飞。这(零件清单)就是该领域取得的,它是美妙的,但只是一个开始——我们需要的零件清单和建设指导手册,这是需要大量的持续努力,”——Petricoin。

但蛋白质组映射仅仅是开始。莱恩说,“这是一个坚实的基础”,但仍有工作要做。“验证蛋白质的存在是好的但是理解他们所做的是更好!我们希望我们的知识和工具集成在neXtProt将继续促进和加速功能假说的一代替代蛋白质,”她指出。

“破译这种新的蛋白质组的代码是蛋白质组学和未来的挑战进行社区和解决破碎的夸张出来的喜悦从人类基因组的出版论文20年前,当媒体和专家预测的养护,如果不是全部,人类疾病在几年之内,“整体补充道。bet188真人

“当心缺口”

你可能会认为庆祝完成90%的任务是不寻常的,特别是在科学研究的背景。为什么现在快乐吗?为什么不等我们有100%的人类蛋白质组映射吗?

对蛋白质组的复杂性,分析技术和日益增长的能力可以说是资金不足研究领域所面临的压力——尤其是基因组学相比——是理解的90%是一个巨大的胜利,值得庆祝。因此,高压泵选择“当心缺口”,尊重这一成就而承认打算完成覆盖“高保真”。

“失踪的蛋白质10%差距在人类蛋白质组完成的整体报道将进一步键来了解人类胚胎和儿童发展,细胞分化,和少但必要的应对疾病和环境和饮食挑战原始人类生存和发展的必要条件 ∼280万年前的今天 ” 现代人类,”——整体。

信贷:萨阿德Kamardeen Unsplash。

“失踪”的人类蛋白质组的蛋白质可能隐藏在看不见的地方在罕见的细胞或组织,表达特定的胎儿或儿童发展阶段在数量太低或者检测到当前的质谱分析方法。其他人可能会隐藏在普通的场景中,但它们的氨基酸序列和化学成分可能呈现这种蛋白质不适合当前的质谱分析仪器和方法。当被问及是否有可能,一些蛋白质可能永远不会被映射,Petricoin说,是教条主义永远不会说:“科学总是改善和好转。现在,它是一个产品10%的极低丰度,在极短的半衰期和质谱仍不够敏感分析“看到”这些标记,”他解释道。

蛋白质组学的挑战

尽管许多令人印象深刻的进步在过去的几十年里,蛋白质组学仍然面临一些挑战,影响其效用,尤其是在临床环境。最值得注意的是,数据处理是一个关键问题。“我们将有一个巨大的核心电脑,非常快,但一天的数据分析运行有时会花费数天时间,这是难以置信的。计算能力了,但我们仍在努力把数据放在一起,”总体说。

能力分析和集成大型组学数据集将至关重要的实施临床蛋白质组学数据空间。这是一个莱茵集团的核心焦点。她说,“我们将继续改进互操作性的neXtProt资源专注于临床和药理数据为了更好地回答医学界的需要。”

资金也是一个相关的问题。高通量蛋白质组学,主要是质谱分析中采用的仪器——既昂贵又复杂,需要大量预算资金设备和培训专家来使用它。

“最大的挑战之一就是没有水电项目专项资金,相比前计画。几乎所有的团队(包括我们)参与全球水电努力在自愿的基础上,这无疑会降低整个项目,”莱恩说。

她的思想被整体呼应,强调,虽然他觉得荣幸参与他所认为的“有价值的努力”,驱使他和他的实验室成员,他们的工作将会进步更快,更准确地如果更多的资金用于必要的基础设施。

”接下来的高保真纲要的完整的人类蛋白质组和开发一个更广泛的对生活的理解,人类良知和疾病,蛋白质组学需要更多的数据,更多的病人,更多的科学家——生物化学家,遗传学家、工程师、数学家、bioinformaticians,和更多的医生了解生活,个性,个性和疾病,”——整体。

未来

映射90%的人类蛋白质组标志着科学时代,拥抱一个全面的方法来理解人类生物学和疾病;几乎完美的时机讽刺社会面临的最大的健康危机的时间:COVID-19。

“post SARS-CoV-2流行世界将会不同。很可能加速精密医学将会出现新范式。这些无疑将涉及全球合作竞争实体之间的(甚至)采用多学科的方法,使小说的快速诊断测试和精密的疗法。几乎可以肯定,这些结果将需要知识涉及人类蛋白质组- - - - - -庆祝在首届HPP High-Stringency蓝图,”Adhikari和他的同事总结道。

教授克里斯总体而言,伊曼纽尔Petricoin教授和博士Lydie巷说莫莉坎贝尔,科普作家、技术网络。188金宝搏备用

引用:

1。史密斯LM,凯莱赫问;财团对蛋白质组学。Proteoform:一个词描述蛋白质的复杂性。Nat方法。2013;10 (3):186 - 187。doi:10.1038 / nmeth.2369。

2。多伊奇Adhikari年代,漂亮的EC,电子战,et al . high-stringency蓝图的人类蛋白质组。自然通讯。2020;11 (1):5301。doi:10.1038 / s41467 - 020 - 19045 - 9。

3所示。张健华,Cai文选德兰格威廉J。,et al. An Unbiased Proteomics Method to Assess the Maturation of Human Pluripotent Stem Cell–Derived Cardiomyocytes.循环研究。2019,125 (11):936 - 953。doi:10.1161 / CIRCRESAHA.119.315305。

4所示。张成泽通用戈登•德Bouhaddou M, et al . SARS-CoV-2蛋白质交互地图显示药物再利用的目标。自然。2020,583 (7816):459 - 468。doi:10.1038 / s41586 - 020 - 2286 - 9。