MAPK通路在癌症研究中的治疗靶点
正常的细胞生长和运动是由复杂的信号通路控制的多样的环境线索包括营养物质、生长因子、激素和细胞外基质成分。了解细胞内信号网络在正常细胞中如何发挥作用，以及它们在癌细胞中如何改变，是癌症生物学研究的主要挑战。起着关键作用基因表达调控与细胞生长和存活有关，有丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)是癌症研究中特别感兴趣的一种信号元素。异常的MAPK信号已知在癌症的发展和进展中起着关键作用，并决定对治疗的反应。
ERK, p38和JNK通路在癌症中的作用
有mapk的三个主要群体在哺乳动物中;细胞外信号调节蛋白激酶(ERK1/2)， p38 MAP激酶和c-Jun nh2末端激酶(JNK1/2/3)。这些通路可以被各种细胞刺激激活，包括生长因子、细胞因子和细胞应激，从而导致一系列连续的信号事件。的MAPK通路的细胞反应似乎取决于所涉及的刺激的性质和信号的持续时间。一般而言，ERK通路主要参与生长、分化和发育，而JNK和p38 MAPK通路通常参与炎症、凋亡、生长和分化。
尽管ERK1/2途径通常与细胞生长有关，最近的研究该途径涉及肿瘤表型的其他方面，包括通过抑制凋亡促进癌细胞存活。在多种恶性肿瘤中，包括肝细胞癌、胃腺癌和肾细胞癌，都发现了该通路的异常调节。因此，异常的ERK1/2激活现在与三分之一的人类癌症有关，使其成为一个有价值的治疗靶点。
JNK和p38在癌症中的作用都很复杂，在某些情况下存在很大争议。在各种恶性肿瘤中都发现了磷酸化p38水平的增加，包括滤泡性淋巴瘤、肺癌、甲状腺癌和乳腺癌，以及胶质瘤和头颈部鳞状细胞癌。相反,研究使用编码p38激酶的基因被破坏的小鼠，已经证明成纤维细胞的转化潜力增强，表明p38 MAPK通路在肿瘤抑制中的潜在作用。在这一发现的基础上，p38通路现已被证实与p53的激活和p53介导的凋亡有关，进一步证实了其在抑制肿瘤增殖中的作用。
物信号据说也有两张脸．它在癌症中的作用是很难区分的，因为它一方面促进细胞存活和增殖，另一方面促进细胞死亡。JNK1抑制抗凋亡基因表达的能力，而JNK2负调控与肿瘤抑制和诱导细胞分化、凋亡和细胞生长相关的基因活性反映了这种双重作用。最近的研究强调了JNK信号是如何通过基于rnai的抑制剂来调节的，从而获得治疗效果。一个杰出的人研究发现JNK抑制剂SP600125能够通过阻断JNK的活性来显著抑制肝癌细胞的增殖。迄今为止，这种疗法还没有进入临床试验，但已经取得了重大进展。
开发针对MAPK的药物信号通路
针对MAPK通路的药物已经产生显著的临床反应最显著的是黑色素瘤。从2002年在黑素瘤中发现BRAF突变，到2011年美国FDA批准首个用于黑素瘤治疗的BRAF抑制剂vemurafenib，针对MAPK途径的治疗在不到十年的时间内被证明是有效的。vemurafenib的成功自然刺激了更深入的研究，旨在开发针对MAPK途径中特定分子的新治疗方法。
最近的一个研究由南安普顿大学副教授Simon Crabb博士领导，专注于靶向MAPK信号在膀胱癌中的作用。膀胱癌是一种常见的癌症，由于缺乏精确的生物标志物，具有高侵袭性和相对较高的死亡率，治疗也遇到了耐药性问题。研究人员将各种膀胱癌细胞系暴露于EGFR抑制剂厄洛替尼和EGFR/HER2双抑制剂拉帕替尼。利用磷酸激酶测定和免疫印迹法，他们分析了这些药物对下游信号通路的影响。
当细胞系暴露于厄洛替尼时，分析显示10个蛋白靶点的表达改变，包括p38 MAPK的过表达。暴露于拉帕替尼后，先前确定的靶点中只有三个表达改变，p38 MAPK再次受到影响。最后，将两种处理相结合。在这种情况下，唯一受影响的蛋白质是p38 MAPK。基于这一发现，作者假设癌细胞使用p38 MAPK磷酸化增加作为响应EGFR/HER2抑制的耐药机制。
最后，为了进一步验证他们的发现，研究小组试图试验拉帕替尼和p38 MAPK抑制剂的联合治疗，已知对癌症有抗增殖作用。他们发现，当两种治疗方法联合使用时，抗癌效果明显更好，现在他们呼吁加强对p38作为膀胱癌潜在靶点的研究。
肿瘤药物成瘾
尽管mapk靶向疗法在黑色素瘤治疗中取得了成功，但并非所有患者都同样受益。即使治疗最初有效，但随着时间的推移，肿瘤对治疗产生耐药性，其疗效也往往会逐渐减弱。基于此前在这一领域的研究，加州大学洛杉矶分校教授罗杰·罗博士和他的合作团队已经最近发表的研究结果这凸显了一种克服这种阻力的新方法。他的团队发现，耐药黑色素瘤对mapk靶向治疗产生依赖，以保持其适应性。因此，当停止治疗时，出现停药反应，肿瘤减弱。
最近的临床研究和病例报告表明，对于MAPK靶向抑制剂复发的患者，有意停药后重新引入MAPK治疗可导致继发性反应。这表明，当药物不存在时，耐药肿瘤细胞可能会被药物敏感肿瘤细胞所取代。
研究小组发现，停用MAPK疗法会引发MAPK信号的大量积聚，达到对肿瘤细胞有压力的水平。当这个水平足够高时，压力信号就会导致DNA损伤，并引发一种细胞死亡parthanatos．进一步增强MAPK信号和肿瘤细胞中的DNA损伤加剧了肿瘤细胞的死亡。这些发现表明，DNA损伤修复抑制剂，已经被用于妇科癌症，可能被证明对治疗耐药性黑色素瘤有用。
在一份新闻声明中，该研究的合著者加蒂恩·莫里索博士说:“我们非常鼓舞地看到，我们可以在小鼠模型中缩小多种类型的耐药黑色素瘤。”
该团队目前正在研究设计循环治疗方案，以利用这种“药物成瘾”效应。他们还希望他们的工作能够促进创新疗法的研究，以及利用MAPK抑制剂成瘾机制的新临床研究。仅在美国，今年就将诊断出87,000多例黑色素瘤新病例，潜在影响是巨大的。
