Anti-PLA2R在膜性肾病诊断、监测和治疗中的作用:近期指南综述

膜性肾病简介

原发性膜性肾病(MN)是一种肾脏特异性自身免疫性疾病，是引起肾病综合征的主要原因。成人锰的自身免疫性质是首次发现抗体磷脂酶A2受体(PLA2R)，位于肾小球足细胞。¹自从发现了抗pla2r抗体后，在MN中又发现了另外几种抗足细胞抗体。^{2 - 4}为了更全面地讨论MN和其他MN相关抗体，点击这里．

最近肾小球疾病管理指南强调了抗pla2r抗体检测对MN诊断、监测和移植评估的重要性。 ⁵ 这里将讨论这些指导方针的要点。

anti-PLA2R在MN诊断中的作用

PLA2R抗体出现在70%至80%的MN患者中，已被证明具有很高的诊断价值。 ⁶ 对于肾病综合征(NS)患者，MN诊断的确认对于指导治疗决策至关重要。肾活检长期以来一直被用于肾小球疾病的诊断，但存在侵入性强、费用高、风险大的缺点。 ⁷ 肾活检的风险包括瘀伤和疼痛、持续出血、附近器官穿刺和感染。此外，某些患者可能无法进行肾活检。另一方面，抗pla2r抗体的血清学检测为pla2r相关MN的测定提供了一种非侵入性方法。反PLA2R对MN具有高度特异性(~100%)，因为它们在其他肾脏或全身疾病患者或健康个体中均未被检测到。 ⁸

由于MN中抗PLA2R抗体的高发性和接近100%的特异性，PLA2R抗体的检测已被认为足以在NS患者中确诊MN，而不需要活检。 ⁹ 因此，在最近的2021年KDIGO指南中，一个实践点指出，“在肾病综合征患者中确认膜性肾病(MN)诊断和抗pla2r抗体测试阳性时，不需要进行肾活检。” ⁵ 这一指导是基于多项研究的发现。一项对9项研究的荟萃分析发现，阳性抗pla2r抗体测试诊断MN的敏感性为0.78，特异性为0.99。 ⁸ 特异性的95%可信区间为0.96 ~ 1.0，与肾活检的诊断性能相当。另一项研究强化了这一结论，即在抗pla2r抗体阳性且估计肾小球滤过率(eGFR)正常的患者中，肾活检不会改变原发性MN的诊断。 ¹⁰

在某些情况下，可能仍然需要肾活检。一些患者的抗pla2r抗体滴度很低，因此可能通过血清学方法检测出抗pla2r抗体为阴性。低滴度或无滴度可能出现在疾病的早期阶段，直到后期才可在血清学上检测到。 ⁵ 在这种情况下，肾活检可进行PLA2R抗原活检染色。在抗pla2r抗体阳性的患者中，确定何时考虑进行肾活检的测试算法如图1所示。在疑似MN病例中，应使用间接免疫荧光试验(IIFT)或ELISA在血清中检测PLA2R抗体。如果存在抗pla2r抗体，且患者肾功能正常且未接受免疫抑制治疗，则无需活检即可确诊pla2r相关MN。 ⁵ 对于抗pla2r阳性、肾功能下降、接受免疫抑制治疗、有其他血清学异常或eGFR恶化的患者，以及抗pla2r抗体阴性的患者，仍应考虑进行肾活检。

图1所示。疑似原发性锰锰诊断指南。修改后的KDIGO 2021肾小球疾病管理临床实践指南．肾脏Int。2021; 100 (4 s): S1-s276。doi:10.1016 / j.kint.2021.05.021

抗pla2r检测用于MN监测

PLA2R高滴度与低剂量利妥昔单抗自发缓解的可能性较低和无反应的可能性较高相关。5,11对于pla2r相关MN患者，应每3 - 6个月测量一次PLA2Rab水平。高水平(>150 RU/ml)患者应在范围较短的一端进行监测。观察3至6个月后PLAR2ab持续存在是疾病持续活动的标志，其中PLA2Rab消失与缓解一致。⁵

使用PLA2R抗体评估MN疾病的严重程度并指导治疗决策

在MN患者中，在开始免疫抑制治疗前评估进行性肾功能丧失的风险是很重要的，这样就可以考虑到治疗的不良副作用，确定是否有必要进行治疗。几种临床标准被用来评估进行性肾功能丧失的风险，包括eGFR，蛋白尿，血清白蛋白，尿α₁-微球蛋白，尿IgG，尿β₂-微球蛋白和PLA2R抗体。 ⁵ PLA2R抗体>50 RU/ml的水平与进行性肾功能丧失的“高”风险相一致。 ⁵ 此外，随访期间的水平变化可能增加风险估计。抗pla2r抗体的消失预示着临床缓解，因此可以避免额外的治疗。 ⁵

风险评估指导治疗方案。对于患有MN且至少有一种疾病进展危险因素的患者，KDIGO 2021指南建议使用利妥昔单抗或环磷酰胺和每月交替使用糖皮质激素6个月，或基于cni的治疗≥6个月，治疗方案的选择取决于风险估计。 ⁵

抗体检测用于MN的治疗监测

治疗后血清抗pla2r水平的降低可作为后期缓解的指标。因此，抗pla2r抗体的监测可能会使患者的治疗个性化。2021年KDIGO指南指出，“治疗开始后6个月纵向监测antiPLA2R抗体水平可能有助于评估MN患者的治疗反应，并可用于指导治疗调整。”值得注意的是，一些中心将在三个月的时间点检测抗pla2r抗体并调整治疗。大多数患者在治疗开始后3个月内出现缓解。 ⁵

根据2021年KDIGO指南，在pla2r相关的MN患者中，可通过“在1线免疫抑制治疗(足够剂量和持续时间)后，抗pla2r抗体持续在高水平或不变水平”来定义耐药疾病。在抗pla2r阴性的患者中，定义耐药更为困难。在这种血清阴性的患者中，如果患者表现出持续性NS，则可考虑耐药。 ⁵

肾移植受者MN的评价

许多MN患者需要肾移植。然而，抗pla2r抗体的存在给肾移植受者带来了一个独特的问题。在等待肾移植的患者中，较高水平的抗pla2r可以预测那些更有可能在移植后复发的疾病。研究表明，存在高水平的抗pla2r抗体(>45 RU/ml)估计会导致50%的病例复发。虽然确切的界限还没有确定。由于抗体水平与疾病复发之间的高度相关性，移植前抗pla2r抗体检测是至关重要的。相比之下，移植时缺乏PLA2R抗体预示着低复发风险。 ⁵

抗pla2r抗体检测也可用于移植后评估。根据KDIGO指南，在pla2r相关MN患者中，“建议在肾移植后的前6-12个月定期测量抗pla2r抗体。”根据移植前抗体状态的不同，检测频率可能从1个月到3个月不等。如果抗pla2r滴度持续或增加，可以预测复发的风险。KDIGO指南建议复发性MN患者应进行最大限度的保守治疗，抗蛋白尿治疗，如果蛋白尿>1 g/d，建议使用利妥昔单抗治疗。 ⁵

虽然目前还没有足够的证据来确定，但移植前和移植后评估的相同算法被认为也适用于THSD7A抗体。

结论

2009年发现的抗pla2r抗体及其与成人MN的关联对MN患者的诊断和管理产生了巨大影响。在过去的10年里，新的研究证明了测量抗pla2r抗体的实用性，并有助于将抗pla2r抗体纳入2021年KDIGO指南，用于MN的诊断、预后和治疗。

KDIGO指南包括对锰管理未来的几项研究建议。这些研究包括确定血清学阳性在疾病出现临床症状之前多久，评估抗pla2r抗体水平在预测MN患者结局方面的准确性，评估抗pla2r抗体水平在MN患者3 - 6个月期间变化的预测价值等。其他问题包括“治疗是否应该以完全免疫缓解为目标，还是抗pla2r抗体水平的大幅降低就足够了?”

还需要进一步的研究来评估针对新发现的次要抗原(如THSD7A, NELL-1, semaphorin 3B和exostosin 1/2)的抗体的作用，因为20%的患者PLA2R和THSD7A双阴性。

参考文献

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