肿瘤微环境:局部影响与广泛后果

的肿瘤微环境(TME)是一个病理的缩影。它是一种由癌细胞以及一系列其他细胞组成的组织，如各种免疫细胞、血管细胞和细胞外基质(ECM)。总之，通过网络串扰，这些因素合谋维持不受控制的肿瘤生长。肿瘤浸润免疫细胞它们的免疫监视功能失效，而采用促肿瘤表型，促进肿瘤转移和侵袭、血管生成和ECM重塑。同时，不受控制的生长对肿瘤产生了高代谢需求，肿瘤会重新编程代谢途径以确保这些需求得到满足。

尽管TME正如它的名字所暗示的那样是局部发展的，但它具有重要而深远的影响。允许肿瘤逃避免疫监视的机制导致转移。因此，特异性免疫细胞浸润与几种癌症的临床生存相关，如乳房，肺，神经胶质瘤而且黑素瘤．类似地，代谢重编程，例如通过表观遗传机制，也与临床生存有关，例如在脑肿瘤亚群中，弥漫性固有脑桥胶质瘤(dipg)突变组蛋白3(H3)。由于它们与患者生存有关，这表明靶向TME过程具有重要的治疗意义。因此，了解TME生物学对于开发新的癌症疗法或佐剂(如免疫疗法和代谢靶向剂)至关重要。在此，重点将在于免疫浸润，特别是巨噬细胞，以及表观遗传调节的代谢重组。

免疫系统:无法正常工作

免疫系统 肿瘤发生的参与是复杂和动态的，是一把双刃剑，在不同的环境下具有抗肿瘤和促肿瘤的作用。免疫细胞最初进入TME可能会产生抗肿瘤反应;然而，最终，证据表明TME将浸润的免疫细胞重新编程为免疫抑制，促肿瘤表型，如肿瘤相关巨噬细胞的特定亚群( tam )或骨髓来源抑制细胞( MDSCs )．此外，免疫细胞可以包括TME细胞的很大一部分。例如，tam可以构成到 肿瘤体积的50% 在极端情况下。因此，肿瘤浸润免疫细胞可以对TME、肿瘤特征产生重大影响，最终， 预后和治疗反应 ．

“ cancer-TAM 相声是一个非常复杂的场景，我们正在积极研究。 Galluzzi洛伦佐 他对开发利用肿瘤浸润免疫细胞的治疗方法特别感兴趣。“复杂性部分来自于TAMs的高度异质性，不仅在癌症患者之间，而且在肿瘤病变之间和内部的空间上也是如此。还有一个时间因素，即较早的免疫监视功能，随后是较晚的免疫逃避过程。由于TAMs具有高度可塑性，可以参与这两个阶段。所谓的“ M1-like “TAMs具有促炎和吞噬作用，在TME早期被招募，通常被认为具有抗肿瘤作用。然而，来自m1样TAMs的促炎信号延长会导致慢性炎症。在这一点上，巨噬细胞交替“极化”或转移到它们的 M2-like 表现型。m2样TAMs具有抗炎和非吞噬作用，通常被认为是有害的，因为它促进肿瘤生长和新生血管，具有很强的免疫抑制作用，”Galluzzi说。

在这个重编程过程中，癌症- tam串扰通过双向高速进行通信。“在高速公路的一边推动肿瘤进展的是肿瘤，它会释放 乳酸 和改变 免疫细胞结构 即肿瘤免疫募集的组成和密度，诱导m2样巨噬细胞极化。沿着另一个高速公路方向，m2样的TAMs分泌 生长因子 ， 血管生成 -刺激分子和ecm重塑蛋白酶，”Galluzzi说，这与免疫TME的细节有关。

“此外，所有这些反馈循环都围绕着代谢途径的重新布线，也是通过双重效应。一个重要的免疫代谢枢纽是乳酸代谢，它是双向的，分别作用于癌细胞和TAMs，支持肿瘤进展和免疫抑制。乳酸进一步与缺氧有关，这是一种常见的TME特征，有助于不依赖于tam的免疫抑制，”Galluzzi解释说。

与此同时，m2样TAMs从葡萄糖利用转变为谷氨酰胺和脂肪酸代谢，释放葡萄糖用于肿瘤糖酵解，这是一种相互关系。

尽管这种m2样巨噬细胞表型和代谢的广泛重组使它们促进肿瘤，但它也可以作为一种潜在的靶点 癌症治疗 ．一种治疗方法是将TAM极化从抗炎的m2样转向促炎的m1样。另一种策略是完全耗尽tam。不幸的是，这两种情况的主要挑战是高度的TAM异质性，它甚至比二元更复杂 类m1分子和类m2分子 场景。

然而，尽管取得了重大进展，但要成功地利用tam实现这一目的，还需要做更多的工作。根据Galluzzi的说法，这一困难是由于需要针对具有特定功能的精确TAM种群，以及需要考虑一般情况 免疫细胞结构 ．

“即使是传统的化疗也利用免疫系统的力量来对抗肿瘤，方法是促进死亡癌细胞释放免疫刺激分子，这可以启动免疫反应的激活。因此，很有可能， 组合的方法 将是必要的，但巨大的进步即将到来，我们预计这将改善癌症患者的预后，”Galluzzi说。

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代谢-表观遗传重编程:交叉线

癌细胞未经控制的增殖导致肿瘤生长。为了维持这一点，肿瘤 重新编程代谢途径 确保足够的基材利用率或基材偏好的变化，以继续生产能量。例子包括 glutaminolysis 例如，转向谷氨酰胺的使用，或者有充分证据证明 Warburg效应 即转向糖酵解和乳酸生成。代谢改变发生在癌症生物学的多个方面，例如 immunometabolism 如上所述，或通过 致癌基因 和/或表观遗传代谢轴。

教授 斯Venneti 她在密歇根大学病理学系工作，主要研究围绕儿童脑癌代谢-表观遗传轴的核心机制。“我们正在调查一些真正具有毁灭性的儿童肿瘤，”Venneti解释他的研究。“患有弥漫性固有脑桥神经胶质瘤(dipg)和室管膜瘤脑癌的儿童存活率非常低。事实上，近年来，脑瘤已经 超过了白血病 是导致儿童死亡的主要原因。因此，治疗是迫切需要的。我的关注点在十字路口 表观遗传学 与TME中的代谢有关，特别是表观遗传或代谢酶的某些突变或过度表达如何破坏正常的细胞代谢电路，导致恶性肿瘤。有了这些知识，我们希望开发出治疗这些致命肿瘤的方法。”

Venneti已经证明了表观基因组-代谢组反馈循环在几种儿童肿瘤类型中是共享的，包括突变体 H3-K27M dipg (H3，组蛋白3)和突变体 IDH1 -R132H胶质瘤(IDH1，异柠檬酸脱氢酶1)。“具体情况有所不同，但我们发现这些肿瘤在TME中劫持了相同的关键表观遗传代谢途径。 H3-K27M dipg癌细胞的突变通过上调糖酵解、谷氨酰胺解和三羧酸(TCA)循环代谢来改变代谢。我们也看到这种现象正在发生在活的有机体内在高度胶质瘤患者中使用 磁共振波谱学 (MRS)，一种代谢物鉴定和定量的方法。MRS在突变H3- k27m患者的大脑中记录了比野生型H3更高的柠檬酸盐和谷氨酰胺水平。显然，突变的H3-K27M肿瘤重新编程了这些癌细胞的代谢谱。”Venneti解释道。

代谢状态的改变也导致代谢产物α-酮戊二酸(α-KG)从TCA循环衍生的柠檬酸通过IDH酶活性的增加。Venneti继续说:“α-KG是KDM6A/B(组蛋白赖氨酸去甲基酶6A/B)的底物，KDM6A/B是一种通过组蛋白去甲基化参与表观遗传调控的酶。”“α-KG的流入维持了H3K27me3表观遗传标记(即低甲基化)的整体下降。这重组了表观基因组，进而改变了调节代谢的基因位点的基因表达。所以，我们在TME中看到了一个反馈循环，表观遗传机制的一个组成部分H3的突变改变了代谢，这影响了表观基因组，并使循环完整。”

他的研究还表明突变体 IDH1 -R132H胶质瘤利用相同的表观基因组-代谢组反馈循环，只是方向相反。“H3- k27m DIPG突变比野生型H3生存率低。另一方面，变种人 IDH1 -R132H胶质瘤突变与野生型IDH1相比，赋予患者更好的生存期。在突变型IDH1-R132H胶质瘤中，α-KG进一步转化为d -2-羟戊二酸(D-2HG)，抑制kdm，增加H3K27me3(即高甲基化)，并减缓肿瘤增殖。因此，代谢-表观遗传串扰对肿瘤增殖率的TME有深远的影响。”

这些观察使Venneti利用TME中代谢状态的改变来开发候选药物。

“变种人的上瘾 H3-K27M 谷氨酰胺和葡萄糖对DIPG肿瘤的影响，产生α-KG，可以用谷氨酰胺代谢抑制剂或IDH来利用。这些抑制剂减缓了肿瘤的增殖和生长在体外在文化上在活的有机体内突变体H3-K27M的小鼠异种移植。它们目前处于临床前研究阶段，但它们给患有这些目前无法治疗的肿瘤的患者带来了希望，”Venneti总结道，并希望未来能够为儿童肿瘤提供更好的治疗方法。