通往药物发现的深度

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发布日期:2022年6月24日

莫莉坎贝尔

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海洋:地球的“生命摇篮”，是地球上一些最丰富的生物和化学多样性的家园。

纵观人类历史，海洋一直是人类氧气、食物、探索、创造力和活力的来源。近几十年来，出现了一股海洋天然产物研究的“新浪潮”，证明了海洋在我们抗击人类疾病方面可能也是关键。

加入我们这段深入药物发现的长片之旅。

现代医学中的天然产物

生物体内存在某些内在的生物过程，这些过程对生物的发育、生长和繁殖至关重要。例如核酸、蛋白质和脂肪的合成和分解。这些过程统称为初级代谢，其后续产物称为初级代谢产物。

生物也能制造分子外初级代谢。次级代谢物——通常与术语天然产物互换使用——是通过次级代谢生物合成的，它描述了“一个物种个性的表达”的过程，正如迪亚斯，厄本和罗斯纳在《生物科学》中所描述的那样药物发现中天然产物的历史概述．次生代谢物对生物体的生存不是必需的，但需要能量才能产生，因此往往为生物体在其特定的栖息地茁壮成长提供了优势。次生代谢产物可以是生物防御机制的产物，也可以是有机体为获取营养而发展的过程。

天然产品因其治疗特性而被广泛利用医学史．陆地生物，如植物和土壤微生物，自然成为科学家们研究自然药典的重点。

但一种尚未开发的天然产品资源就在附近，规模巨大，潜力巨大，只是我们无法获得它。

自然产物发现的新浪潮

来自海洋的天然产品- -从海洋生物中获得的次级代谢产物- -已被人类用于一系列不同的目的。一个古老的文明——腓尼基人——数千年前居住在地中海沿岸。这些文明有时被称为“紫色人”利用软体动物的分泌物在浅海岸边大量发现骨螺brandaris-产生持久的紫色染料。

的治疗海洋天然产品的潜力，特别是那些容易获得的鱼类和藻类，也许在20世纪早期就已经被认识到，但没有得到科学的证明直到很久以后．水肺的出现和普及标志着自然产物发现的“新浪潮”的开始，因为科学家们前往海洋的未开发区域和深处。

“海洋衍生天然产品的起源实际上可以追溯到化学家也是水肺潜水员的时代，或者是对海洋有兴趣的时代，”他说William Gerwick教授他是加州大学圣地亚哥分校(UCSD)斯卡格斯药学和药学科学学院和斯克里普斯海洋学研究所的杰出教授。Gerwick,被认为是领导人物在天然产物化学和生药学方面，他因对天然产物研究的贡献而获得了许多荣誉。

“真的，化学方面的因素推动了早期的问题，‘那里有什么?正在生产的潜在材料是什么?’”他说。

随着研究人员能够深入海洋，收集体积越来越小的样本，他们发现了许多具有有趣结构的新化合物。“基本上，你学到的每样东西都有新的化学成分。所以，有一段令人惊叹的时期，人们发现了许多有趣的新结构，并研究了这些分子的生物特性，Paul Jensen博士他是加州大学圣地亚哥分校斯克里普斯海洋学研究所的教授，描述了在最近的播客中，海洋科学．

被发现的“新化学”是一种交流形式。

一个看不见、听不见的世界

据估计在7万到1亿之间海洋物种存在，从壮观的巨型蓝鲸(长约33米)到肉眼可见的海洋细菌(大小约1,000纳米)。这个数字可能更高，Gerwick说，“很大程度上是基于DNA测序技术观察到的这么多细菌。”

面对严酷的环境压力，海洋生物被迫进化出有助于生存的独特特征。有些是身体上的、结构上的或行为上的。但在很大程度上，海洋的语言是化学的，正如格威克优雅地描述的那样:“在大多数水下生物看不见、听不见的世界里，海洋生物的交流机制是通过它们的化学物质。”

以甲壳类动物为例。对于许多物种来说，交配只发生在一个特定的时期内，一旦成熟的雌性蜕皮(坚硬的外壳外层脱落的过程)。雄性甲壳类动物可以通过雌性产生的化学信号来检测即将到来的换壳期。这使得雄性可以“保护”雌性，直到她准备交配。研究已经证明了在美国，当岩石和海绵被雌性的尿液(尿液中含有这种化学信号的化合物)处理后，雄性甲壳类动物会尽最大努力试图与岩石或海绵交配。

浮游植物是微小的海藻，是海洋平衡生态系统的核心。浮游植物的群落棕囊藻属globosa但是此属容易受到其他海洋生物的攻击。桡足类动物——小型甲壳类动物——可以吃掉整个群落的浮游植物，而纤毛虫只吃单细胞。桡足类动物开始攻击p . globosa浮游植物可以化学检测攻击正在发生，而且是桡足类，而不是纤毛虫。由于这些化学信号，群落的形成被抑制，这样浮游植物就会以单个细胞的形式生长，小到桡足类无法攻击。

共生微生物在海洋的化学交流中也有作用。许多海洋生物与其他微生物和大型生物生活在一起以维持生存。例如，虾的种类Palaemon macrodactylus在腹部外部携带胚胎。实验室的科学家们William Fenical教授，被视为“真正的先锋”在海洋天然产物化学领域，Gerwick的博士导师发现，覆盖在胚胎表面的共生微生物产生了一种代谢物:2,3-吲哚二酮(isatin)。这种代谢物通过保护胚胎来自致病性海洋真菌。

“在海里，生物沐浴在基本上是咸汤里，充满了与它们密切接触的微生物和病毒，但不知怎的，它们似乎活了下来。这是它们产生的一系列丰富的适应性化学物质的结果，”格威克说。

正是这种化学语言及其丰富的多样性，使海洋成为次生代谢产物的宝库。历史上，陆地生物已被证明是具有药用特性的天然产品的宝贵来源。这是否会反映在地球的海水中呢?

“科学家们发现，海绵、珊瑚甚至蜗牛等海洋无脊椎动物产生的分子具有重要的药物相关性。”Vikram Shende博士他是中国科学院的博士后布莱德利·摩尔教授实验室斯克里普斯海洋研究所的研究员,解释道。Shende研究海洋真核生物及其相关微生物次生代谢产物的生物合成。

经批准供人使用的海洋药物

格威克说，在20世纪90年代，这一领域确实经历了一种强化感，无论是在兴趣上还是在复杂性上。新兴技术和技术——如新一代测序-进化到速度和灵敏度的新高度，降低成本。科学家们可以在一个新的细节水平上研究海洋生物的复杂性，深入了解特定基因的作用，编码蛋白质，代谢途径和随后产生的分子。“人们意识到，(海洋中)确实存在药物。或者，如果不是药物本身，可以激发药物生产的分子，”Gerwick回忆道。来自大型研究机构和“大型制药公司”的投资进一步推动了对海洋疗法的探索。

快进到2022年，越来越多的海洋衍生天然产品已经发展到已授权用于人体或正在进行临床试验．批准的海洋衍生(或受启发)化合物的确切数量有点不清楚，并且根据来源引用的是全球或特定区域的授权而有所不同。格威克认为，目前总数为23人。“我不太清楚为什么有些人把某些药物排除在名单之外，比如在中国用于治疗数百万患者的药物，或者一些各种鱼油产品，甚至是基于阿拉伯糖的抗癌药。我认为，我们列出的23家公司是目前最全面的。”

经批准的海洋衍生药物为各种化学类，包括多肽、生物碱、核苷、脂肪酸、低聚糖和抗体药物偶联物。有些是由海洋生物自身合成的，而另一些则是受到海洋生物产生的次级代谢产物的化学结构的启发。让我们来看看几个例子。

一些药物被授权治疗癌症来自不同种类的软体动物和/或共生细菌。例如，Brentuximab vedotin(商标名Adcetris®)是一种被授权用于治疗淋巴瘤的抗体药物偶联物。斯克里普斯海洋研究所摩尔实验室的研究生凯拉·威尔逊解释说:“这种药物使用一种抗体来靶向肿瘤细胞，并提供一种基于肽分子的小分子‘弹头’，dolastatin 10从海兔身上分离出来。”有趣的是，海兔实际上并不制造这种化合物，而是从海洋蓝藻(蓝绿藻)的饮食中获取这种化合物。

从鱼类中提取的脂肪酸，如omega -3-羧酸(品牌名Epanova®)和二十碳五烯酸乙酯(品牌名Vascepa®)，被授权用于治疗高甘油三酯血症，这是一种以血清甘油三酯水平升高为特征的常见疾病，可导致心血管疾病的发展。

许多生物活性化合物也已从海绵中提取出来。“海绵吸引了来自几个不同科学领域的研究人员。进化生物学家研究它们来了解地球上早期动物生命是如何进化的，材料科学家用它们来构建生物支架，而我们作为天然产品化学家研究它们，因为它们可以制造药物。”威尔逊说．

阿昔洛韦(Acyclovir)是美国食品和药物管理局(FDA)批准的第一批全身抗病毒药物之一，其灵感主要来自于从加勒比海绵中分离出的核苷，Tectitethya crypta(前身为Cryptotheca crypta)．癌症药物Eribulin(品牌名Halaven®)，用于治疗乳腺癌和脂肪肉瘤，是一种合成形式的软海绵素B，一种化合物首次从Halichondria okadai海绵。随后的研究发现，这种化合物是通过与细菌的共生关系产生的。事实上，从海绵中提取的许多生物活性化合物都是如此。

威尔逊说:“海绵有一个复杂的微生物群——就像我们有一个复杂的人类微生物群一样——而且已经发现了几十种生物活性分子。”然而，威尔逊在摩尔实验室的同事们最近的工作集中在产生萜烯的海绵上Axinella,这表明海绵本身可以合成许多有趣的化合物。利用长读DNA测序，威尔逊和他的团队研究了萜烯合成酶周围的基因，这种酶对萜烯的产生至关重要。她解释说:“这些周围的基因包含内含子，它们之间有很大的非编码区域——这都是真核DNA的特征。”这些数据表明，海绵是萜烯的合成器，而不是构成其微生物群的细菌。这项工作展示了我们对天然产物合成理解的不断发展。

满足药物发现中未被满足的需求

所提供的经批准的海洋衍生药物示例清单绝不是详尽的，但可能展示了这些治疗方法的临床应用和来源的广泛前景。

该领域一个有趣的方面是，海洋衍生的天然产品如何为目前缺乏有效治疗的疾病领域提供一种新的兴奋感。一个例子是神经科学药物研发，大型制药公司高调“退出”研发，导致许多患者的临床需求得不到满足。

“不幸的是，在过去的几十年里，几次代价高昂的失败导致制药公司在很大程度上退出了神经科学药物的开发，这是由于寿命的增加和神经系统疾病患者数量的增加导致了所需与正在做的之间的巨大差距，”解释说玛莎·皮尔斯博士他是中西部大学的助理教授。Pierce的研究重点包括研究催产素类似物、海洋天然产物在药物开发中的作用，以及microRNAs在感音神经发育、功能和维持中的作用。

” 来自生物及其共生微生物的海洋天然产物显示出独特的化学活性初级和次级代谢产物结构非常不同于合成化学库中的那些，”-皮尔斯。

海洋衍生的天然产物能为神经科学药物的发现提供复兴的机会吗?这是可能的，而且已经取得了一些成功。在2004在美国，FDA批准了止痛药Ziconotide(品牌名Prialt®)，这是一种合成的ω-conopeptide，在一种巨大的海洋蜗牛的毒液中发现，圆锥占星家-用于治疗慢性疼痛。

许多其他海洋生物产生毒素，要么作为一种防御机制，要么——如果它们是捕食者——在吃掉猎物之前使其麻痹。几种此类毒素的目标是电压门控离子通道，在人类广泛的中枢和周围神经系统功能的关键介质，如神经元兴奋性和抑制。

对于Pierce来说，一个尚未满足临床需求的关键领域，即来自海洋的天然产品可能具有的潜力，是在缺血性中风的治疗中:“目前没有药物治疗方法可以用于中风后急性阻塞治疗阶段的恢复，”她说。

新的研究表明，中风后，受影响的大脑区域表现出兴奋性的动态变化。“在梗死周围区域有一段恢复期，其特征是神经可塑性增强，”Pierce说。“然而，这种增强的皮质兴奋性和可塑性与增强的强直性gaba能抑制相反。”防止这种对立的方法可以增强新突触连接形成的潜力，从而修复受损的大脑区域。

2020年，皮尔斯和同事们发表了一个研究项目该研究检测了Brevetoxin-2 (PbTx-2)，一种从海洋鞭毛藻中获得的电压门控钠通道修饰剂Karenia短脑卒中后小鼠大脑皮层兴奋性增强，神经元可塑性增强。研究小组表明，在小鼠模型中，毒素的表皮应用导致神经突生长和连接增加，这与改善身体功能相对应。

“对于神经系统疾病，我们在目前的合成化学库方面几乎没有突破，这主要是因为它们是通过生成现有化合物的衍生物来工作的。在我看来，正是海洋生物的极端条件和海洋生物活性化合物的独特结构为新药物的发现打开了大门，”皮尔斯说。

从海床到病床:挑战和最新进展

药物发现和开发是一个微妙的科学研究领域，面临着许多瓶颈，无论是化合物是合成的还是生物合成。

Shende谈到了与天然产品相关的特殊困难:“从自然中提取分子并将其转化为人们每天都会使用的东西，这绝对是一条漫长的道路，”他说。“除了让药物进入临床试验的传统挑战之外，一个很大的考虑因素，特别是对于来自海洋生物或其微生物群的分子来说，是供应问题。这些生物生长极其缓慢，在某些情况下非常罕见，甚至濒临灭绝，所以试图为临床试验收集足够的材料不仅在经济上不可行的，而且还可能对环境有害。”

尽管存在这些挑战，海洋衍生药物的发现和开发在为患者提供药物方面已经证明了良好的记录。也许这可以归因于该领域的发展热情?“我认为海洋天然产品研究的一个特别积极的方面是，它一直保持与时俱进。它采用了新技术、新思维和新的研究目标，”他说。

一个著名的例子是引入基于人工智能(AI)的方法，Gerwick一直在与计算机科学家Gary Cottrell和他在加州大学圣地亚哥分校的学生合作。

从海洋生物中发现和开发生物活性化合物是一个过程，不同实验室的方法各不相同。一般来说，方法可以被描述为自上而下(Gerwick将其描述为化学驱动过程)和自下而上的方法，后者可以被认为是“更多的dna驱动”。

格威克说:“在我的实验室里，我们两种方法都用。”“自上而下的方法实际上是从接触生物体开始的。我们通常会去各种热带地区探险，在那里潜水并收集样本。我们储存这些样本带回家，我们也试着采集小样本，我们可能会在实验室里培养。”他描绘了一幅他的实验室的视觉图，装饰着几百种不同颜色的海洋蓝藻菌株。

在实验室中，有机溶剂用于从生物体中提取化合物，然后对其进行各种生物测定，以寻找有用的活性。这可能是抗癌活性，抗病毒活性或抗寄生虫活性。格威克补充说:“当我们发现一种提取物或部分显示出活性时，我们就会进一步提纯，用色谱法得到该材料中的实际活性化合物。”这些话说起来容易。但这可能需要几周、几个月甚至几年的时间才能完成。一旦我们得到了纯化合物，我们就想弄清楚它是什么。”

下一步需要各种光谱技术来研究原子的大小、方向和排列。它还激发了许多新的问题，正如格威克所描述的，这些问题可以用一生——或者可能不止一生——去进一步研究。

这就是基于人工智能的程序，比如小分子精确识别技术(SMART)，能帮上忙。格威克说:“我认为我们在这一领域使用人工智能是一种增强和加速弄清新分子结构的过程，或者增强和弄清化合物的目标是什么的方法。”“我们还在开发一些人工智能软件，可以让你提取一种新分子，并预测它可能具有的生物活性——它是否具有抗癌潜力，以及它对哪种类型的癌症有效?”

他强调，人工智能不一定能给我们提供解决方案，但它有助于创建需要被纳入评估的假设。然而，人工智能的一个基本要求——也是这里的一个潜在瓶颈——是需要高质量的数据，从中你可以训练系统。根据Gerwick的说法，这是目前的一个缺点。

如果能克服这一缺点，人工智能似乎将在海洋衍生药物研发和更广泛的天然产品研究领域“掀起波澜”:“过去需要几周到几个月的过程现在可以在8秒内完成。我们仍在研究这项技术，但我们的梦想是[它]将真正提高整个过程的效率，”Gerwick强调说。

气候变化和生物多样性丧失的影响

作为药物的天然产品将继续是人类保健的一个关键方面——如果不是日益重要的话。但是，天然产物发现的成功与丰富的生物多样性有着内在的联系，而地球正面临着生物多样性危机。

据估计，地球上物种灭绝的速度是过去的10-100倍在过去的1000万年里，并且只会继续上升。生物多样性下降的灾难性影响不仅体现在陆地生物身上，也体现在海洋生物身上。

今年4月，研究人员发表了一份报告科学利用生态生理模型探索海洋物种灭绝风险。研究数据表明，如果“一切如常”的全球温度继续升高，海洋系统很可能会经历大规模灭绝，其程度与二叠纪末灭绝(EPME)相似约80%的海洋生物多样性丧失．

对海洋生物多样性的威胁当然是对海洋衍生自然产品的威胁，Pierce解释说:“适应它们独特的栖息地有助于海洋生物及其共生微生物产生各种各样的生物活性初级和次级代谢产物，”她说。“气候变化正在导致海洋生物的丰度和多样性迅速减少，以及栖息在这些海洋生物中的共生微生物，并产生一些生物活性结构。”如果一个物种消失了，我们将永远不知道它曾经有能力生产什么。

如果不努力解决生物多样性保护问题，自然产品的发现和开发就无法以可持续的方式继续下去。全球和地方的努力正在进行中。“将生物多样性保护与药物研发相结合一直是联合国生物多样性保护署长期关注的重点国际生物多样性合作组织(ICBG)计划的福格蒂国际中心，美国国立卫生研究院(NIH)的国际分支机构，”Gerwick说。