治疗癌症:应对耐药性

治疗癌症的最大障碍之一是耐药性这一现象至今仍不完全清楚。这部分是因为治疗不同类型癌症的复杂方法，部分是因为癌细胞适应和改变周围环境的速度有多快。

癌症对某些药物被认为与癌症本身的产生方式相同;通过进化。基因突变会导致癌症对药物产生耐药性，就像某些细菌菌株会对抗生素产生耐药性一样。然而，也有大量证据表明，癌症也可能通过非遗传机制对药物产生耐药性。

虽然耐药性多年来一直是癌症的一个问题，新的治疗方法正逐渐浮出水面，可以帮助克服它。例如，最近发表在自然通讯详细介绍了一种使用红外激光和纳米颗粒的组合来导致癌细胞失去耐药性的方法，为化疗变得有效提供了一个“窗口”。

耐药:化疗

就像多细胞生物一样，癌症肿瘤也在进化。肿瘤通过细胞分裂生长，每产生一个新细胞就有一次进化的机会。关键的区别在于，它们的进化速度比生物体快得多，这就是开发癌症治疗方法如此困难的原因。肿瘤最初是一个细胞，随后被一次又一次地克隆，但在克隆过程中可能发生突变。如果一个基因突变产生了那个细胞耐药对于一种化疗药物，以某种方式，那个细胞会存活下来，并进行进一步的细胞克隆，产生一个耐药的肿瘤。

化疗药物是细胞毒性药物，这意味着它们同时攻击正在分裂的癌细胞和非癌细胞。这通常通过干扰细胞开始分裂时新DNA的产生来起作用。然而，当涉及到耐药癌细胞时，这种方法可能是危险的。“在细胞毒性药物清除了所有竞争对手后，耐药细胞就会失控，”旧金山大学的Carlo Maley在一场研讨会上说新闻稿在2011年。

例如，常见的化疗药物5-氟尿嘧啶(5-FU)靶向胸苷合成酶(TYMS)遗传途径。然而，2004年的研究表明抵抗力可以进化通过进化出额外的TYMS副本，这降低了药物的有效性。化疗药物耐药的另一个例子，也是第一个被发现的例子，是对甲氨蝶呤的耐药，它抑制二氢叶酸还原酶(DHFR)，导致扩增DHFR基因。对于用甲氨蝶呤治疗的肿瘤，突变发生-扩增DHFR这最终会降低药物的有效性。

Maley说，研究癌症肿瘤是如何进化和变化的是治疗癌症的关键，因为对某种药物的耐药性可以快速形成。例如，联合治疗也能减缓肿瘤的发展，这将降低耐药突变发生的几率。“我们倾向于判断治疗对肿瘤大小的直接影响，但真正重要的是患者的生存，”Maley说。“一种药物可能无法迅速有效地缩小肿瘤，但如果患者永远不会复发，这就无关紧要了。”

耐药性不仅仅是化疗的问题，事实上，几乎每一种用于治疗癌症的疗法都观察到某种形式的耐药性。耐药性可以采取多种形式，包括阻止药物与靶标结合的突变，补偿靶标损失的蛋白质扩增，或通过激活其他生物机制。

耐药性:有针对性的治疗

癌症治疗的重大突破是在2001年，随着一种叫做甲磺酸伊马替尼该药物的商业名称为格列卫(Gleevec)^®或Glivec^®．这种药物的目标是bcr - abl融合基因，主要用于慢性髓系白血病(CML)病例。当甲磺酸伊马替尼首次被开发出来时，它被描述为CML的答案，特别是因为它产生的副作用很少。然而,对药物的耐药性通过改变BCRTrav3l-ABL活性位点形状的突变，药物在那里结合，使其不再有效。

另一种用于肺癌的靶向治疗是表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂。它们的工作原理是通过表皮生长因子受体基因。这类药物的两个例子是吉非替尼(gefitinib)和厄洛替尼(erlotinib)，但研究表明，随着时间的推移，大多数患者的肿瘤会对这类药物产生耐药性。2013年，美国食品和药物管理局(FDA)批准了肿瘤组织测试寻找表皮生长因子受体突变，在尝试替代疗法之前看看已经存在什么样的耐药性。

2008年的研究发现确实如此两种已知的方法这种阻力是可能发生的;通过EGFR基因的突变和基因的扩增见过这是一种原癌基因，也编码受体酪氨酸激酶。当癌症发生时见过途径可以被激活，从而导致信号绕过被原始药物抑制的EGFR途径。研究正在进行中找到一种方法来进一步理解见过放大的发生，以及如何防止它。2014年的一篇综述论文得出结论:“积累的临床前和临床证据表明见过扩增是一种“致癌驱动因素”，因此是治疗的有效靶点。然而，流行见过扩增还没有完全确定，部分原因可能是评估基因扩增的困难。”

开发新药是解决这个问题的方法之一，但难点在于癌细胞能多快进化到对新药产生耐药性。2015年，一种名为奥西替尼的药物，也被称为泰格瑞索^®,是FDA批准的，以那些已经对第一代病毒产生抗性的细胞为目标表皮生长因子受体抑制剂。然而，在同一年，研究已经确定了一种C797S使细胞对新疗法产生抗性的突变。

耐药性:抗雄激素治疗

雄激素是大多数前列腺癌背后的驱动力，通过刺激细胞分裂。正因为如此，大多数前列腺癌的治疗方法涉及阻断或去除这些雄激素，被称为“抗雄激素治疗”。在前列腺癌中，耐药性与靶向药物的作用方式不同，比如表皮生长因子受体抑制剂。不是基因突变使雄激素抵抗被阻断或移除，雄激素受体突变使受体对剩下的少数雄激素极度敏感。在此之上，某些情况下抗雄激素治疗的抗性已经看到了额外的雄激素受体基因的副本被创造出来。

克服癌症的耐药性

战胜耐药性最明显的方法之一就是创造更多的药物，让医生有更大的机会治疗肿瘤。纽约市纪念斯隆·凯特琳癌症中心的查尔斯·索耶斯告诉记者:“我已经说了15年了:(战胜癌症)需要时间，我们需要更多的药物。这位科学家2017年4月。

虽然癌症中的一些耐药性与肿瘤本身的基因突变有关，但其他原因是表观遗传的，这意味着理论上它们可以被克服2018年2月发表文献综述“至少在某些情况下，治疗的顽固性可以通过表观遗传重编程来逆转，与持续的单一疗法相比，联合疗法和间歇疗法似乎更有效地减弱它，”加利福尼亚州洛杉矶希望之城综合癌症中心的拉维·萨尔贾博士领导的作者说。

然而，该综述补充说，“在理解癌细胞逃避药物反应的现象方面仍然存在困惑”，并强调了准确理解癌症中耐药性是如何形成的重要性，特别是对遗传和非遗传因素的关注。