疫苗研发的麻烦三人行

大流行后，对艾滋病毒、结核病和疟疾新疫苗的需求都更大了，但针对SARS-CoV-2的疫苗进展会有所帮助吗?

SARS-CoV-2相对容易接种疫苗。2020年6月，美国食品和药物管理局(FDA)制定了一个初步目标50%的功效用于预防COVID-19的疫苗。到2020年12月，这一数字被打破了，当时Moderna和辉瑞- biontech疫苗都报告了90%以上的有效性。

并不是所有的病原体都这么简单。“SARS-CoV-2非常容易用疫苗控制，”他说沃尔夫冈•莱特纳他是美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)先天免疫部门的负责人。他承认，艾滋病毒、结核病和疟疾这三种严重疾病仍然是疫苗开发的挑战。遗憾的是，2019冠状病毒病对防治艾滋病毒、结核病和疟疾的影响是毁灭性的最近的全球卫生报告．这些疾病导致的死亡人数已经下降自2004年以来增长了近一半但大流行已导致资源从这些杀手身上转移。例如，据估计，与2019年相比，2020年接受治疗的结核病患者减少了100万。

疟疾

Vaccinologist艾德里安•希尔来自牛津詹纳研究所的研究人员估计，超过40种候选疫苗已经进入人体，这些疫苗针对的是疟疾寄生虫从蚊子传播到肝脏(孢子体)的过程。希尔说:“我们并不缺乏努力。

通常是几十个疟原虫寄生虫在肝细胞中繁殖，产生成千上万的寄生虫，这些寄生虫爆发，感染红细胞，引起疟疾症状。50年来，肝脏阶段的寄生虫一直是疫苗的目标，而且确实存在 重新努力，描述于自然 ， 今年夏天。已经有了 还有很多其他方法 ．

第一个显示出对疟疾有效的药物是 RTS,S疫苗 ．经过30年的研发，加纳、肯尼亚和马拉维的儿童开始接种这种疫苗，这是2019年第四阶段推广的一部分。今年早些时候，世界卫生组织表示 已经使65万儿童受益 ．它由葛兰素史克公司(GlaxoSmithKline)生产，依赖于孢子子表面的一个蛋白质片段(环孢子子蛋白)与一种乙型肝炎蛋白结合 辅助 葛兰素史克公司的ASO1它一直是 被称为次优疫苗 并且有30%左右的功效。尽管如此，作为世界上第一种疟疾疫苗，这仍然是一个重要的里程碑。

针对孢子子是一项挑战，因为为了防止所有蚊虫注射的寄生虫到达肝脏，需要大量滴度的抗体。强大的ASO1佐剂，似乎特别擅长诱导 CD4辅助性T细胞 ，鼓励强烈的抗体反应RTS,S。但如果有一种寄生虫到达肝脏，就会发生血期感染，导致疾病甚至死亡。

新的希望以……的形式闪耀 R21疫苗 希尔在牛津的实验室。它含有与RTS,S相同的表面蛋白，但相对于乙型肝炎抗原而言，它的数量要比RTS,S多得多。Hill说，RTS,S对抗了对寄生虫蛋白的良好免疫反应。今年夏天，R21候选疫苗 达到77%的有效率 在布基纳法索儿童的二期试验中进行了超过12个月的随访。这是一种高剂量的Matrix-M佐剂，现在由Novavax公司拥有，用于其COVID-19候选疫苗。佐剂被添加到疫苗中以促进更强的免疫反应。几十年来，明矾(铝盐)是批准的疫苗中唯一的佐剂，但这种情况已经发生了巨大变化。 ＂ 佐剂 在过去的10到15年里得到了长足的发展，”病毒学家 约翰Tregoning伦敦帝国理工学院说．

Hill的实验室在2009年对大约12种不同的佐剂与R21的组合进行了比较后，选择了这种Matrix-M。他说:“将我们的R21与GSK和Matrix-M的ASO1进行比较，发现它们非常非常相似。”ASO1的供应存在问题，因为它包含三种主要成分，其中一种是来自南美树皮的皂苷(QS-21)。一克QS-21 成本超过10万美元，也用于Novavax候选疫苗 ．ASO1用于 Shingrix疫苗 这是预防带状疱疹的唯一方法，一种疫苗几乎产生了 GSK将在2020年投入20亿英镑。 希尔说:“这种佐剂在全球供应有限。”Matrix-M(与希尔的R21一起使用)也使用这种成分，“但与Matrix-M相比，你需要在ASO1中多20倍的皂素，”希尔说。印度血清研究所已同意资助该疫苗的三期试验 已经开始 希尔说，在非洲，预计2021年将有数据，这意味着将生产2亿到3亿剂疫苗。这很重要，因为有 2.29亿疟疾病例 2019年，死亡人数为40.9万人(其中27.4万人是儿童)。

希尔解释说:“RTS、S和我们的R21疫苗之所以比临床使用的其他40种疫苗效果更好，是因为它们的抗体水平高得多。”其中一个关键成分是佐剂。可能需要多次注射，因为对寄生虫的高抗体滴度在前三年迅速下降。更高的抗体水平 意味着更好的保护 ．

肺结核

的排名第一的传染病在大流行之外，是结核病。然而，唯一获准用于治疗这种细菌性疾病的疫苗是卡介苗，它已经诞生100年了^th今年夏天是周年纪念。这种疫苗起源于从牛结核分枝杆菌,一种来自奶牛的细菌结核分枝杆菌。卡介苗可以保护儿童免受结核病的侵害，但在保护成年人免受肺部感染方面效果要差得多。据估计, 20亿人 潜伏感染这种细菌，它可以唤醒并引起疾病，通常当某人的免疫受到抑制时。

莱特纳说:“结核病领域还没有取得突破，但这并不是因为缺乏尝试。” 一个显著的失败 是一种用于婴儿的IIb病毒载体疫苗，在动物研究中显示出了希望。目前，结核病疫苗倡议网站 显示了候选疫苗的管道 : 3例I期试验，4例IIa期试验，4例IIb期试验，2例III期试验。总共是13个。这包括 一系列疫苗策略 从灭活疫苗到蛋白质亚基，从病毒载体到减毒活分枝杆菌。结核分枝杆菌隐藏在肺组织中，很好地适应了我们的免疫反应。此外，目前还不清楚应该选择哪种蛋白质作为结核病疫苗的抗原。有很多选择;莱特纳指出，SARS-CoV-2只有20多种蛋白质是潜在的选择，而疟疾有5000多种蛋白质结核分枝杆菌10000年。

即使是现在，免疫学家也不确定成功的疫苗诱导的结核病免疫反应应该是什么样的。这在一定程度上解释了结核病候选疫苗的多样性。莱特纳说:“该领域的教条是，一切都是关于CD4 T细胞制造干扰素γ的，如果你能诱导这些细胞，你就有了[TB疫苗]的良好条件。”但结核杆菌是一种复杂的生物，很好地适应了人类，“它不会让一个参数决定它的信仰，”莱特纳说。“我们需要以更全面的方式看待这个问题。”越来越多的结核病研究人员相信这一点 抗体可能很重要 ，以及组织常驻(肺) CD8 T细胞 它可以杀死感染细胞。国立卫生研究院过敏症和传染病研究所(NIAID)成立 一个程序 以便更好地了解预防感染所需的免疫反应 结核分枝杆菌。

在结核病方面有一些更令人充满希望的惊喜。一种蛋白亚单位疫苗在成人中取得了效果 三年后将近50% 在一项涉及3500多名参与者的研究中。该疫苗由由两种抗原(M72)组成的重组融合蛋白以及ASO1佐剂组成。结果让很多人感到惊讶。Leitner说:“这是以前(针对结核病的)亚单位疫苗从未见过的保护水平。”“它挑战了必须是极其复杂的东西的教条。”佐剂ASO1也被认为在这里发挥作用。佐剂蛋白亚单位疫苗具有最高的安全性拉姆摩顿森他是美国大学的疫苗研究员史坦斯血清研究所“考虑到结核病在艾滋病流行地区的高发病率，这一点尤其重要。”他指出，诱导新型免疫特征(如CD8 T细胞)的佐剂“缺失，因此是优先考虑的”，但由于“从SARS-CoV-2疫苗开发中获得的知识”，这种情况可能会改变。

艾滋病毒

艾滋病毒一直被认为是最难研制出疫苗的人类病原体之一。有 许多原因 为什么艾滋病疫苗一直遥不可及。“这种病毒高度进化，以避免免疫反应，它是非常可变的，所以这意味着你有数十万株艾滋病毒，”他说丹尼斯·伯顿免疫学家和艾滋病毒研究员斯克里普斯研究所在加州的拉霍亚。

在20世纪90年代，人们认识到一些艾滋病毒患者确实会发展 广泛中和抗体 以病毒的包膜蛋白为目标这些抗体可以对不同的菌株有效。Burton说:“但是(广泛中和抗体)通常具有不同寻常的特性，它们不容易通过接种疫苗诱导或引出。”有 一些积极的结果 今年早些时候，这种方法的一期临床试验。

另一个挑战是病毒可以潜伏，因此不会被发现。任何依赖于强烈抗体反应的疫苗都必须阻止几乎每一个病毒颗粒隐藏在细胞中。“没有误差。如果病毒通过，它可以坐在那里等待，然后爆炸，”伯顿说。“为了提供这种免疫力来阻止每一种病毒颗粒，你需要大量的抗体，你需要保持较高的水平。”

最近，NIH公布了一项IIb期研究，该研究从20017年11月开始，在五个国家招募了2637名女性， 未能显示出对艾滋病毒感染的足够保护 ． NIAID主任安东尼·福奇(Anthony S. Fauci)在一家研究所表示:“开发一种安全有效的疫苗来预防艾滋病毒感染已被证明是一项艰巨的科学挑战。声明．该疫苗依赖于强生COVID-19疫苗中使用的腺病毒载体，携带四种“镶嵌抗原”来引发免疫反应。伯顿对令人失望的结果并不感到惊讶。他说，研制艾滋病毒疫苗比研制结核病和疟疾疫苗要困难一个数量级。

新疫苗

RNA疫苗与蛋白质亚单位疫苗的工作原理不同，蛋白质亚单位疫苗向人体显示来自目标病原体的重组蛋白。这种RNA被包装在类似病毒的纳米颗粒中，并被内化到免疫细胞中。就COVID-19疫苗而言，RNA包含SARS-CoV-2的刺突蛋白配方。这在人体细胞内被翻译-类似于在自然感染中发生的情况-然后显示在细胞外以指导免疫系统。类似地，针对COVID-19的病毒载体疫苗，如强生公司(基于腺病毒亚型26)和牛津-阿斯利康公司(基于黑猩猩腺病毒)，都带有在细胞内制造刺突的指令。这些COVID-19疫苗都不需要佐剂——它们对免疫系统的刺激足够大(通常被描述为自佐剂)——这有点讽刺，因为新的佐剂终于面世了。

尽管如此，这两种新的疫苗平台都可以帮助疟疾寄生虫和结核病的疫苗开发。BioNTech宣布计划开发一种mRNA候选疫苗 对抗疟疾 临床试验将于2022年底开始。该公司表示，它与比尔和梅琳达·盖茨基金会(Bill and Melinda Gates Foundation)在结核病疫苗方面的合作，将在同年交付一种可供临床试验的候选疫苗。它还在研究一种艾滋病毒疫苗 与盖茨基金会的合作 在大流行之前。 8月在美国，BioNTech宣布，它正在寻求卢旺达和塞内加尔的疟疾和结核病疫苗生产设施。与此同时，Moderna正在计划 开始疫苗安全性试验 和mRNA HIV候选基因，这将标志着第一次试验 在人类身上测试一种基于rna的HIV疫苗 ．

信使rna疫苗对这些难对付的病原体起作用还不确定。莱特纳说:“人们现在正急于研制结核病的RNA疫苗。”“如果你的疗效接近我们在SARS-CoV-2上看到的效果，我会感到震惊。”他的观点是有改进的空间，新的佐剂可能值得尝试。不是每个人都同意。

mRNA疫苗公司可能更喜欢他们的自我辅助方法。

目前迫切需要有效的结核病、疟疾疫苗，尤其是艾滋病毒疫苗。莱特纳一直在推动将小公司生产的佐剂(这些公司只开发新型佐剂)与疫苗进行系统的并排比较，以确定哪种搭配效果最好。申请 结核病疫苗/佐剂比较倡议 NIAID刚刚关门第二个程序试图 “指纹”免疫反应 到2021年10月1日，佐剂的申请仍然开放。

领导这些项目的莱特纳仍然乐观地认为，佐剂可以在针对疑难疾病的新型疫苗平台上发挥作用。他补充说:“现在的大讨论是关于RNA疫苗的佐剂。”“绝大多数佐剂从未用核酸进行过测试。这是地图上一个巨大的空白点。”