打开疫苗开发,扩大生产的挑战

疫苗生产

根据世界卫生组织的 COVID-19疫苗追踪 102在临床开发。八疫苗批准COVID-19充分利用,而7月初或有限使用。有四类,其中尤为突出的疫苗。

大约30%的疫苗开发蛋白质亚单位疫苗。大多数其余要么non-replicating病毒载体(16%),DNA疫苗(10%),灭活病毒疫苗(16%)或RNA (16%)。疫苗必须在大规模生产打入全球人口,和每一个 四个最受欢迎的疫苗类型 面临的挑战。

灭活疫苗是最传统的平台,而蛋白质亚基疫苗蓬勃发展在过去的几十年里。核酸、病毒载体疫苗是重要的新孩子,和他们的新奇带来了困难,扩大生产规模。领导人在产量Pfizer-BioNTech和现代化(核糖核酸疫苗),阿斯利康,人造卫星V和强生(Johnson & Johnson)(病毒载体)和国药控股北京科兴(灭活)。

灭活疫苗

灭活疫苗是传统生产平台使用了几十年,例如,灭活脊髓灰质炎病毒疫苗。到1980年代初是可能的 培养的脊髓灰质炎病毒 在猴肾细胞的发酵100 - 1000 L,禁用填补他们进瓶。今天,SARS-CoV-2在大桶的长大 猴肾细胞 之前使用一个叫做beta-propiolactone化学灭活。大多数疫苗生产用这种方式来自两家中国公司:北京科兴生物制品和国有国药控股。

这老技术很大程度上忽视了西方制药公司,但中国企业行业观察人士感到吃惊加大这些疫苗的生产。今年6月,自然 突出显示 这使得中国每天大约有2000万人接种疫苗。这个占全球所有剂量的60%。“这是令人印象深刻。它是关于英国管理每一天两次,”说 Zoltan克义斯化学工程师未来疫苗制造中心在英国伦敦帝国学院,当然中国人口大得多。

这是更令人印象深刻的考虑到灭活病毒需要更多的时间和精力比一些较新的疫苗技术。制造商必须首先在活细胞种植大流行性流感病毒,这可能需要几个月,然后禁用和净化出病毒。由于病毒灭活,大剂量可能需要比活疫苗或mRNA类型疫苗,和一些含有佐剂提高免疫应答。同时,需要处理大量的传染性病毒,病毒需要保留完整,必须确认,如上所述,免疫学家 法蒂玛Amanat 和 Florian Krammer说 在《 免疫力2020年4月 。不过,“灭活疫苗可以由几乎任何人,”说Krammer说,这可能使这种形式的疫苗在许多国家。尽管仍然存在的挑战获得设备和专业知识。

棘手的部分,根据药物发现化学家德里克。劳 在他的科学博客 足够,是“灭活病毒不能感染细胞和复制,但与其说它呈现完全不同的蛋白质免疫系统和提出了一个响应,不会帮助真正的病毒”。克义斯说,需要时间灭活病毒,通常在两周(虽然这随病毒),和质量控制是至关重要的,确保你不注入活疫苗人的怀里。“所有条件都相同的情况下,这是最慢的方法,使疫苗,”克义斯补充道。

生产这种疫苗当然似乎花时间扩大,但现在进展顺利。“中国的疫苗接种运动起步缓慢,但已迅速捡起速度,” Rongjun陈 未来的疫苗生产研究中心伦敦帝国学院 告诉自然 。 中国可能利用其现有的能力使得基于灭活病毒如流感疫苗和甲型肝炎,根据金Dong-Yan香港大学在同一篇文章中。另一个灭活疫苗是Covaxin,由印度公司Bharat生物技术设计,2021年5月公布 计划生产 每年2亿剂。科学分析公司Airfinity告知188金宝搏备用这项目,国药控股将略低于10亿年,科兴生物制品公司17亿年和2021年巴拉特4.1亿剂。

信使核糖核酸疫苗

没有信使核糖核酸疫苗许可前大流行。现在,两家主要的疫苗COVID-19 mRNA-based在西方国家,包括Pfizer-BioNTech BNT162b2从现代化和信使rna - 1273。制造业mRNA疫苗包括聚合酶创建一个字符串信使rna的核苷酸连接在一起,从DNA模板工作。核苷酸本身是由化学,免疫学家 画斯曼 宾夕法尼亚大学 告诉化学世界 , 并使mRNA本身是简单的。

信使rna合成需要几个小时,而整个生产过程需要几天,克义斯指出。DNA模板使用酶分解和RNA链留下被分离出来用切向流过滤或各种色谱方法。

信使rna编码的蛋白质一旦人体细胞内部,但Pfizer-BioNTech的信使rna序列和现代化疫苗必须首先与油脂混合在一个精确控制的过程。克义斯说,这减慢生产过程,因为封装RNA成脂质颗粒需要奇异混合技术:微流体汇集了微乎其微的大量的液体,混合这两个流在一个精确的方式。“这是新技术和一些材料去制作这些疫苗也新,他们没有一个既定的供应链,”克义斯说。

一些脂质是由规模较小的公司,这将有大流行开始时生产能力有限,然而拥有重要的知识产权。信使核糖核酸疫苗生产已经扩大了在大流行期间,与现代化预计今年750000剂,根据Airfinity Pfizer-BioNTech 24亿。现代化 预测 明年它将使30亿年。小孩说不能简单地将生产转移到新的网站,然而,“专家们谁知道怎么做忙着做”而不是参与培训其他人,”他解释说。

Stephane Bancel 现代化的首席执行官, 说 至少需要六到九个月大幅增加产能。即便如此,设备必须购买并有扩大的挑战信使核糖核酸疫苗的所有耗材几乎没有在2020年初的2021年为数十亿的足够的剂量。 此外,疫苗生产是前所未有的扩大,甚至填补并完成将成为一个瓶颈,克义斯说。

尽管如此,信使核糖核酸疫苗生产有一些基本的好处。“这些都是更简单的流程与其他疫苗相比,他们不依赖于细胞增长,增加了复杂性,”克义斯说。他指出BioNTech收购德国诺华制药设施使抗癌药物,六个月后,已经生产mRNA疫苗;一个非常快速的时间表。相同数量的疫苗可以在mRNA在30到50 L生物反应器生产生产设备可以在基于单元的生产设施,生产约2000升生物反应器卷工作。“这可以有优势当建立新的信使rna的生产基地。资本成本和设施足迹/区域需求会降低,细胞疫苗生产相比,”克义斯补充道。

第三信使核糖核酸疫苗制造商,CureVac,预计开始生产疫苗,但是临时III期临床试验的分析,预示着, 没有达到其预定的统计成功标准 。克义斯指出了CureVac疫苗含有低每拍摄大量的RNA,这将意味着一克的RNA可以赚更多的疫苗。

亚基、重组和共轭疫苗

而不是对整个病毒,引发免疫反应的蛋白质亚基疫苗给身体一个或两个关键组件。对于SARS-CoV-2、蛋白质亚基疫苗由纯化蛋白质或部分。因为这些碎片不能引起疾病,亚基疫苗被认为是非常安全的,适合患有免疫系统、笔记 疫苗和免疫全球联盟 ,疫苗联盟组织。他们也相对稳定,但有时需要辅助化学物质刺激免疫系统推向一个更强的反应。

所有的亚单位疫苗要求制造生物。对于乙肝,酵母基因工程病毒蛋白,然后生长在大型发酵罐等。这种方法已经成为非常受欢迎,大多数疫苗的儿童安排如百日咳、破伤风和白喉的亚单位疫苗。这是建立技术已经存在了几十年, 彼得·霍特兹 贝勒医学院 说 , 和公司知道如何在大规模生产重组蛋白。不利的一面是,蛋白质疫苗需要更长的时间比大多数其他类的开发, 增加了 尼古拉·彼得罗夫斯基 疫苗的科学家 澳大利亚阿德莱德的弗林德斯大学。

导致蛋白质亚基疫苗COVID-19来自美国公司该公司。这种疫苗是由两部分组成。首先,重组蛋白纳米颗粒是由蛋白质编码基因序列的峰值成杆状病毒。这些病毒感染特别蛾细胞,培养允许病毒制造的蛋白质。这所有的相关缺点使用细胞——它需要时间来成长的昆虫细胞感染病毒和收获的蛋白质,同时避免污染。第二部分是一个的专利佐剂的疫苗,矩阵m,这依赖于自然成分从南美树的树皮,Quillaja saponaria。供应这种化合物可能会带来问题,因为它是用于其他疫苗,包括葛兰素史克的大片带状疱疹疫苗。

到目前为止,该公司尚未获得授权的疫苗,但表示,它打算申请授权与欧洲,英国和美国的监管机构 2021年第三季度。 今年3月,路透 报道 公司是“努力一些原材料来源。”In May, 《华盛顿邮报》说 诺瓦瓦克斯公司不会寻求紧急使用授权在美国至少到7月”,因为监管制造问题的相关分析。”报告还指出,原材料短缺推迟该公司达到生产目标的能力。该公司已与印度血清研究所达成协议,允许他们每年生产20亿剂,“但供应链问题迫使该公司将其预测,“ 根据《纽约时报》 , 路透社报道 公司每月1.5亿剂疫苗的目标将直到2021年第三季度。分析预测2021年总产量将3.48亿剂。

病毒载体疫苗

有 四个批准疫苗 依靠病毒提供配方使峰值蛋白质进入我们的细胞。这些都是阿斯利康疫苗由牛津大学,俄罗斯卫星V Gamaleya开发的疫苗,一次性强生疫苗和一次性开发的疫苗CanSino生物制剂。所有依靠住腺病毒。这种疫苗类型小说远远超过通常假定,是第一个授权(由欧洲药品局埃博拉,)只有2020年。

制造病毒载体疫苗并不是那么简单,因为它涉及到哺乳动物细胞在坦克成长规模2000 l .“活细胞增长增加了复杂性和可变性的过程,”克义斯说。“你必须养活这些细胞,他们有自己的生活和表达基因,信号和分泌。“阿斯利康疫苗所需的细胞增长两个月使用 人类胚胎肾细胞 最后,它常常只是问题可能会被发现,整个批丢弃,克义斯补充道。

结果是,一些设施可能错过生产目标,和行业在成长必要的学习曲线生产细胞,然后介绍,后来净化所需的活病毒疫苗。阿斯利康宣布生产很多挫折, 在比利时 ,在 拉丁美洲 而在 荷兰 。 强生告诉欧盟 今年3月,供应材料和设备问题。“这是正常的,因为这些流程开发快,”克义斯说。 劳告诉化学世界 关于强生网站在欧洲,他听到“顽固的低收益率的腺病毒”,他们努力解决。错误了。我们合同制造商紧急解决方案犯了错误,导致了强生6000万剂疫苗被扔进垃圾箱, 激烈的制药公司报道 。制造商还必须丢弃的阿斯利康批次数量2020。

也有迹象表明俄罗斯正在努力生产尽可能多的人造卫星V曾希望,与路透统计表明了3300万年疫苗截至1200万年5月12日和出口不到, 中指出今天的业务 。 俄罗斯的疫苗比强生和阿斯利康的更复杂,因为它涉及生产两种不同人类腺病毒。“他们试图外包生产或好合作伙伴生产它,”克义斯说。

病毒载体疫苗的生产挑战的一种解决方案是建造更多的工厂,但这需要时间,和在该地区的许多专家已经忙于疫苗生产。“我们可以购买设备,我们可以构建植物。但在生物技术、能干的人是最重要的。没有很多人。” Vikgram Punia 首席执行官的私营生产商Pharmasyntez,说。 科学分析公司阿斯利康Airfinity项目将使22亿剂,强生将使十亿剂量的主要COVID-19疫苗,对人造卫星2.91亿剂预测V和2.07亿剂量CanSino腺病毒疫苗。

δ变体的出现增加了紧迫感需要生产和推出全球疫苗。最终,公司可能会产生足够的供应每个人,但是现在生产各类疫苗的挑战依然存在,新的过程,获取足够的原材料,以及获取或建筑生产地点和COVID-19疫苗的专业知识需要大量可靠的质量。

关于作者

安东尼王是一个基于自由记者在都柏林,爱尔兰。他写了SARS-CoV-2和/或疫苗等出版物的科学家,化学世界,国家地理,科学杂志《新科学家》和《爱尔兰时报》。他写各种各样的话题,主要在生物和化学,有时科学政策和制药行业。他微博: https://twitter.com/AntonyJKing。