使用治疗阿尔茨海默病的抗体

如果免疫疗法是治疗阿尔茨海默病的解决方案?

尽管最近的单克隆抗体solanezumab的失败以满足主要端点两三期试验,对被动免疫的发展带来了新的希望患有阿尔茨海默病(AD)。

广告是一个主要的健康问题,因为它影响越来越多的人。这无法治愈的神经退行性疾病主要关注老年人不仅:一种熟悉的早发性也会影响年轻人。在这两种情况下,它的特征是进行性痴呆导致损失的自治和死亡。它的一些机制已经确定,但它仍然无法确定肯定是原因导致疾病的发生和发展。

有两种主要的假说

• 根据“β-淀粉样蛋白级联假说”,广告中找到它的起源细胞功能障碍导致的开发和积累老年斑在大脑中,组成的β淀粉样蛋白肽(Aβ)。
• 根据“τ假说”,上游的主要事件是一个intraneuronal积累神经原纤维缠结。

AD患者中观察到两种现象,以及胆碱能神经元损害,氧化应激和炎症反应。所有这些病理表情显然是互相联系,但它是相当复杂的决定全球广告内的鸡和蛋的过程。

这使得寻找一种有效的治疗尤其困难。直到最近,唯一现有的治疗症状,很少研究发现治疗治疗。
最近,出现了新形式的疗法在临床前和临床试验主要专注于防止Aβ斑块的聚合或在刺激他们的间隙。被动免疫(即直接注射单克隆抗体直接针对Aβ斑块或神经原纤维缠结)演示了最有趣的结果到目前为止在动物模型。Bapineuzumab, ponezumab和solanezumab是主要的单克隆抗体用于这一目的。不幸的是,他们承诺的影响在人类在这个阶段无法复制。然而,从这些失败已经吸取了教训。因此,制药和生物技术公司正在试图解决一些悬而未决的问题增加治疗的疗效。其中包括:

• 预期的第一症状:大部分的广告临床症状出现后十多年的发展,首先内部疾病的迹象。这将导致很晚检测的广告,这或许可以解释目前的治疗的效率低下。对应,进行研究以提高诊断通过开发新的生物标记物和技术来检测它的早期迹象。越来越多的研究也进行广告的可预测的熟悉的形式找出如果早期治疗可以防止疾病的起始或扩张。

• 增加大脑抗体的吸收:只有一小部分的注射抗体能够到达大脑,由于BBB的存在(血脑屏障),防止大分子到达大脑。重组的发现抗体生产方法导致新抗体的生成格式,如双特异性抗体和抗体药物配合,有能力克服BBB通透性较低。代的微气泡通过聚焦超声(付)还设想通过BBB允许biotherapeutic渗透进入中枢神经系统。

• 副作用的预防:Bapineuzumab试验失败由于其严重的副作用,包括vasogenic水肿和microhemorrhages造成抗体激活的效应函数。艺术展- 003,一个bapineuzumab替代修改Fc受体是为了避免这些副作用但也流产,因为它不能带来显著的改善。另一种预防副作用可能是一个缓慢的发展和更多的政府逐步增加剂量。

• 探索新路径:最近的失败Aβ靶向给药制药公司和生物技术公司不得不考虑探索新的途径。因此,越来越多的τfibril-targeted抗体达到早期临床阶段。目前担忧6 12治疗性抗体的检测在第一和第二阶段的临床试验(表1),传入的研究也关注抗体针对Aβ和τ病理学由于类似的异常低聚物的形式。

表1:概述被动免疫疗法试验的阿尔茨海默氏症(来源:alzforum.org, 2018)

寻找治疗对广告是不确定的,导致了许多的失败。然而,我们可以希望快速发展的生物技术的进步可能导致改善诊断和疾病的更好的理解。新出现的临床前和临床阶段的研究方向很有前途。动物的巨大影响获得被动免疫治疗表明,这项技术可能是一个严重的关键导致治疗治疗。剩下的挑战是找到一个方法来获取相同的令人鼓舞的结果。

引用

爱森,注:维拉拉,b (2013)。被动免疫治疗阿尔茨海默氏症:,我们学到了什么,我们去哪里?j .减轻。健康老龄化17,49-50。

贝克,一个。Wurch, T。贝利C。Corvaia, n (2010)。对下一代的治疗策略和挑战抗体。Nat,启Immunol。345 - 352。

披肩,旧金山那里(2018)。寻求一种治疗老年痴呆症。前面。神经。9。

杜,X。王,X。耿,m (2018)。阿尔茨海默病的假设及相关治疗。Transl。Neurodegener。7。

Kametani F。长谷川,m (2018)。复议的淀粉样蛋白假说和τ假说在阿尔茨海默氏症。前面。> 12。

先令,S。、Rahfeld J.-U。梅毒,我。,Lemere c (2018)。被动Aβ免疫疗法:当前成就和未来的观点。1068年分子23日。

斯宾塞,B。Masliah,大肠(2014)。阿尔茨海默病的免疫治疗:过去、现在和未来。前面。老化> 6。

文章,R。Holtzman, d . (2009)。成功的免疫治疗阿尔茨海默氏症的关键问题:发展生物标志物和早期诊断和干预的方法。中枢神经系统神经。Disord。——药物靶点8,144 - 159。

Wisniewski, T。,戈尼f (2014)。免疫治疗阿尔茨海默氏症。物化学。杂志。88年,499 - 507。