Neoantigens是肿瘤细胞的一个重要特性,帮助刺激抗癌免疫反应。在本文中,我们将定义什么是neoantigens,探索如何出现,不同类型的neoantigens和理解neoantigen-targeting疗法是如何工作的。
Neoantigen定义
理解neoantigens,我们首先需要定义什么是抗原。抗原物质诱导免疫系统产生抗体(字面上的那种材料反身体创erator)。1抗原通常缩写为Ag)。neoantigens的例子包括蛋白质或糖分子(多糖)位于外的细胞。
Neoantigens是由肿瘤或癌细胞。癌症细胞积累许多DNA突变可以改变蛋白质的结构,以及由此产生的neoantigens从希腊获得他们的名字neo,意思是“新”。2因此,neoantigens一类肿瘤特异性抗原——他们是不在正常组织。结果显示neoantigens由人类白细胞抗原(HLA)癌细胞表面,有助于刺激免疫反应时——如T细胞的免疫细胞——认识到neoantigens“异己分子”,类似于细菌和病毒。3
neoantigens起来如何?
neoantigens的发展是由非同义突变引起的肿瘤细胞,即。一个突变,改变蛋白质的氨基酸序列。4突变事件包括点突变(也称为单核苷酸多态性;单核苷酸多态性)和插入或删除(indels)。5,6Neoantigens也可以由于病毒感染,可变剪接或基因重组。7
neoantigen发展的步骤:
- 突变改变基因的序列。
- 基因转录成RNA。
- RNA被翻译成蛋白质与氨基酸序列的改变。
- 引入不同的氨基酸改变蛋白质的结构,它作为异己分子免疫系统识别。
- 给出了neoantigen HLA分子在细胞表面。
- T细胞识别异物抗原并启动免疫反应特定neoantigen。
图1:图形说明抗原的差异表现在正常细胞(左)与neoantigen生产和演示一个突变的细胞(右)。信贷:技术网络188金宝搏备用。
类型的neoantigens
有两种主要类型的neoantigens——共享和个性化。7
共享neoantigens:
- 引起突变,普遍存在于许多不同的癌症患者。
- 来自司机/热点突变。
- 比其他人更常见的在某些癌症。
- 没有出现在正常的人类基因组。
- 高免疫原性。
- 承诺作为目标“现成的”抗癌疫苗。
个性化neoantigens是:
- 独特的个体。
- 不同的在患者身上。
- 来自于体细胞突变的肿瘤细胞。
- 潜在的目标个性化的疗法。
识别neoantigens
有效和快速的识别neoantigens启用了新一代测序技术的进步。这些技术提高了识别肿瘤特异性的突变个体病人给neoantigens上升。这是通过使用技术,如whole-exome或全基因组测序,在DNA或RNA从肿瘤和肿瘤样本配对比较。8Neoantigens预计利用生物信息学和计算算法。
neoantigens通常遵循这一序列的识别的事件:9
- 列表/基因突变改变确定下一代测序配对正常和肿瘤细胞。
- 将这些转化为“neopeptides”适当的长度。
- 预测neopeptides之间的亲和力和HLA等位基因的患者使用的计算工具。
- 评估免疫原性(产生免疫反应的能力)和验证t细胞对肿瘤细胞的反应。
Neoantigen-targeting疗法
癌症治疗目标neoantigens治疗前景由于肿瘤特异性自然,这意味着他们非常具体的,有一些非目标效应。neoantigen-targeting疗法的例子包括癌症疫苗和t细胞疗法。癌症疫苗免疫细胞体内“火车”,而t细胞疗法产生额外patient-derived细胞在实验室体外然后送他们回到病人。这种疗法被称为“自体”,这意味着细胞取自同一个人管理。10
Neoantigens与肿瘤具有高突变负荷有关。这些肿瘤通常有丰富的肿瘤浸润免疫细胞和免疫抑制剂检查站等可以受益于免疫疗法(艾多酷)。这类病人通常有一个更良好的预后。例如,结肠直肠癌(crc)与DNA错配修复缺陷(dMMR)通常hypermutated,病人有更好的结果比MMR-proficient肿瘤和艾多酷的使用已通过美国食品和药物管理局在某些情况下。11,12
癌症疫苗
个性化neoantigen疫苗旨在对neoantigen产生肿瘤特异性t细胞反应,通常以减少的风险“脱靶”对肿瘤组织的伤害。5此外,免疫记忆neoantigen-based疫苗可以提供长期和持久的预防肿瘤复发。各种形式的neoantigen疫苗是在开发中,如多肽、核酸(DNA或RNA)和树突状细胞疫苗。6
抗原递呈细胞,树突状细胞等识别neoantigens管理疫苗和现在的T细胞,启动免疫反应。Neoantigens可以交付作为蛋白质或DNA或RNA neoantigen和代码翻译成蛋白质的病人的细胞。树突状细胞疫苗基于neoantigens涉及病人的树突细胞,揭露他们neoantigens,然后回病人管理特定于neoantigen促进免疫反应。
Neoantigen-based治疗癌症疫苗试验表明有前途的抗肿瘤活性的黑素瘤患者,胶质母细胞瘤和其他癌症。5,13,14然而,个性化neoantigen-based疫苗的效用受限于其发展所需的大量时间和金钱。
t细胞疗法
T细胞疗法包括收集病人的T细胞,修改然后管理他们回到病人作为一种细胞疗法,或“活药物”。技术包括t细胞受体(TCR)工程/治疗和neoantigen-targeted t细胞治疗。
细胞工程/治疗,T细胞基因工程产生细胞识别和绑定到一个特定的neoantigen。6一旦确定了所需的neoantigen, T细胞特定于该neoantigen孤立和tcr测序。病人的T细胞可以转基因通过引入这些特定于neoantigen识别序列。他们的活动对neoantigen证实后,他们可以输回患者。
另一个例子是neoantigen-targeted t细胞疗法(也称为个性化浓缩的抗原t细胞)。15这涉及到使用文化的患者的肿瘤浸润淋巴细胞(尖),或天然neoantigen-reactive T细胞。16从病人的T细胞是孤立的循环淋巴细胞浸润或人口。一旦所需neoantigens被确认和验证,孤立的抗原T细胞被批量培养丰富在体外达到所需的数量再输注回病人。
