人体的许多关键功能，包括学习和记忆、温度控制和炎症反应，都是由内源性大麻素系统(ECS)调节的，这是一个遍布大脑和身体的复杂的受体和信号网络。当大麻素受体受到刺激时，ECS就会被激活——当身体产生一种叫做内源性大麻素的自然分子或服用大麻时，这个过程就会发生。
近年来，人们越来越关注ECS在自闭症谱系障碍(ASD)等神经发育障碍的发展中所起的作用，以及是否有任何与ASD同时发生的疾病可以被靶向治疗。
为了更多地了解内源性大麻素和ASD之间的联系，以及创新模型如何帮助研究ECS及其对发育中的大脑的影响，188金宝搏备用我和医生谈过。凯伦Litwa而且肯Soderstrom来自东卡罗莱纳大学。
安娜·麦克唐纳(AM):关于ECS在神经发育和炎症反应中的作用，科学家们知道些什么?
Karen Litwa (KL)我们知道ECS在胚胎生长的最初阶段是活跃的，因此在胎儿大脑发育中起着至关重要的作用。大麻素主要有两种受体:CB1和CB2。CB1主要在中枢神经系统(CNS)中表达，而CB2存在于免疫系统的细胞中。在大脑中，CB2几乎完全由小胶质细胞表达。因此，内源性大麻素系统是免疫系统和中枢神经系统之间唯一的纽带。
由于ECS在大脑中含量丰富，它在神经发育过程中起着重要作用，如神经发生、神经规范和成熟、轴突束形成、胶质细胞形成和神经元迁移。换句话说，ECS对于调节适当的神经元交流和可塑性至关重要，以建立调节记忆、食欲、焦虑、疼痛和学习等许多功能的复杂电路。
AM: ECS与ASD等神经发育障碍的发展有什么联系?
吉隆坡:多年来，对动物和人类的观察表明，ECS与ASD的发病机制有关。在人类中，ASD患者死后的大脑中CB1表达减少，而ASD儿童的内源性大麻素循环水平较低。ASD和内源性大麻素合成酶变异之间也有很强的联系。此外，怀孕期间使用大麻与儿童患ASD的风险增加有关，这表明内源性ECS信号通路的中断可能与发病机制有关。ECS参与的证据继续增加。
虽然不是我们研究的重点，但有证据表明神经炎症在ASD中的作用。促炎标志物的升高在ASD中是一致的发现，甚至可以预测严重程度或疾病表型。研究人员特别感兴趣的是研究小胶质细胞是否具有持续的活动，从而导致ASD中出现的神经毒性。
Ruairi J Mackenzie (RM):许多自闭症患者和群体并不认为他们的状况是需要的治疗．然而，大部分的文学仍然广泛地将ASD的行为特征定性为症状。以内源性大麻素系统为目标，ASD的哪些特征将被解决，这种方法将针对哪些自闭症患者?
肯·索德斯特罗姆(KS)目前可用的ASD治疗通常是行为策略的补充和基于表现强度的个体化治疗。这些治疗方法不是针对病情本身，而是针对同时发生的症状(焦虑、注意缺陷多动障碍、癫痫、睡眠障碍等)，并针对可能阻碍儿童发展的行为。
研究人员预计，针对ECS的治疗将提供类似的好处，并可能为开发更安全、有效的治疗方法和提高自闭症患者的生活质量提供机会，而不是改变他们作为一个人的身份。人们对作用于ECS的大麻素的兴趣日益浓厚，也为ASD以外的疾病打开了大门。一个例子是癫痫，一种名为Epidiolex的大麻二酚制剂在2018年获得了FDA的批准。
虽然基于ecs的治疗很有前景，但还需要更多的研究来确定其疗效和安全性。需要明确的是，我们不支持任何特定的治疗方法。
AM:研究发育中的大脑内源性大麻素系统及其中介作用的主要挑战是什么?
吉隆坡研究胚胎大脑发育涉及很大的复杂性，并存在许多伦理障碍。通常在疾病的动物模型中，只有少数定义特征被复制，这意味着我们只看到了大局的一部分——很少是完整的疾病。神经发育障碍由于其不同的表现形式和特征，如语言或非语言沟通，增加了挑战。这些特征不能很好地转化为动物模型，因此很难进行研究。
AM:像皮质球状体这样的新模型是如何帮助克服这些障碍的?
吉隆坡:皮质球状体，三维在体外由诱导多能干细胞(iPSCs)生成的模型，复制胎儿大脑发育——这是我们不容易获得的。这些“迷你大脑”模型有几个优点。随着胎儿发育的进展，ECS是非常动态的，所以考虑我们正在建模的大脑的“年龄”是很重要的。对于椭球体，细胞随着时间的推移而生长，使研究人员能够估计椭球体模型所代表的发育窗口期。虽然我们在研究中使用的球形模型模拟了典型的神经对照患者，但它们也可以使用来自ASD患者的iPSCs在ASD患者的背景下生长。细胞自我组织形成具有自发活动的功能性神经回路和支持细胞，如星形胶质细胞。因此，它们的发育很像人类的大脑在子宫内，这确保了相关信号通路的完整性。
ECS建立在我们的椭球模型中。我们证实了CB1和合成内源配体所需的酶的表达。该模型的另一个有用的特点是，我们可以很容易地研究使用微电极阵列(MEA)技术形成的神经电路。该工具使我们能够测量和监测神经元在一段时间内或对药物的反应的电活动，这是理解神经发育疾病、可能的干预措施及其影响的关键变量。
RM:你自己的研究对这个不断发展的领域有什么贡献?
吉隆坡我们的研究特别关注CB1在控制突触强度和抑制性和兴奋性信号的平衡中的作用，这在ASD中是改变的。当我们在皮质球体模型中中断CB1活动时，我们观察到神经网络的异步活动，与ASD中的发现类似。
我们使用了一种化合物来阻止通过CB1受体的信号传递。使用MEA分析，我们能够测量局部活性(峰值)以及细胞群之间的快速通信(爆发)。我们观察到峰值和爆发的高度变异性，这表明缺乏同步活动和不成熟的神经回路。这一发现帮助我们理解完整的CB1信号的重要性，以及通过该受体的信号缺失如何产生ASD中所见的表型．
AM:你能告诉我们目前关于使用大麻和大麻二酚治疗ASD的研究吗?
KS:只有两种专注于控制过敏性的药物被fda批准用于ASD。但这些药物会增加肥胖和代谢综合征的风险，因此寻找新的治疗方法是一个重要的研究领域。然而，迄今为止，只有几个临床研究评估了使用大麻素治疗ASD。值得注意的是，这些研究中使用的大麻素是从植物性大麻中提取和纯化的。这些提取物至少含有其他生物活性分子的痕迹，这些分子可能会产生复杂的作用。
最近发表的一项安慰剂对照研究表明，大麻二酚制剂在ASD中具有良好的耐受性，并有可能改善易怒等核心症状。副作用是有利的，嗜睡和食欲下降是最常见的。
大麻二酚(CBDV)是另一种正在研究的大麻二酚变体，用于评估对患有ASD的儿童的易怒性的影响。费城儿童医院(CHOP)发起了一项观察性登记研究，以收集儿童ASD人群中使用医用大麻的信息。
这是一个潜力巨大的新兴领域。针对ECS的一个挑战是确定治疗方法，调节广泛分布的细胞过程的正确平衡，以达到预期的效果。我当然很高兴看到研究将我们带到哪里，特别是考虑到ECS在ASD发病机制中发挥的核心作用。
Drs。Karen Litwa和Ken Soderstrom接受了科学作家Anna MacDonald和技术网络高级科学作家Ruairi J Mackenzie的采访。188金宝搏备用
