为什么生物年龄的生物标记可能具有误导性

你多大了?真的吗?

过生日的人心情复杂。对一些人来说，这是对地球上又一年的庆祝，是一个反思成就或回忆的机会。对另一些人来说，再长一岁的想法会引发恐惧或痛苦;我们在这里的时间很短，又一个生日迫使我们面对这个现实。你属于这两种类型中的哪一种，可能取决于你对“年龄”的理解。

几个世纪以来，人们习惯了实足年龄——从你出生那天起流逝的时间定义一个人的年龄．事实是，我们的细胞，以及发生在细胞内的复杂分子过程，完全不知道以这种方式测量的时间的流逝。

E另一个是“生物年龄”，它的核心是我们细胞退化的速度，以及作为衰老衡量标准的细胞损伤程度。虽然每个人的实际年龄都以完全相同的速度增长，但每个人的生理衰老速度都不一样，而且会受到健康和生活方式因素的影响。

计算生物年龄依赖于在分子水平上全面了解衰老过程，并找到有效的方法来测量它。尽管近几十年来，老龄化研究取得了重大进展，但如此全面的理解仍有待实现。然而，在我们的追求中已经达到了一些里程碑，即对表观遗传学如何影响我们的表型，包括我们细胞的健康有了更多的认识。

因此，表观遗传变化是计算生物年龄最常见的生物标志物。2018年，加州大学洛杉矶分校的一位教授，史蒂夫·霍瓦特博士，创造了生物衰老的第一个“时钟”，叫做DNAm PhenoAge．在表观遗传学之外最常被引用文献中的生物标记物是端粒长度dna损伤和线粒体功能障碍的数量。

这是我们对衰老看法的动态转变

原则上，了解生物衰老的分子基础可以帮助我们控制它，无论是通过有意识地改变生活方式，还是通过药理学手段，延长人类寿命和预防与衰老相关的疾病。这是的最终目标“长寿研究”。最近，衰老被认为是一种疾病本身，而不是活着的症状，一种范式的转变使这一研究领域变得更加有趣。

“这种范式转变建立在对衰老基础生物学25年的基础研究之上，”他说Nicholas Stroustrup博士g巴塞罗那基因组调控中心(CRG)的小组负责人。“在80年代末和90年代初，基础科学家喜欢教授辛西娅·凯尼恩而且汤姆•约翰逊表明单基因突变足以延长实验室动物的寿命，这表明针对个体中的少量成分可以产生巨大的长寿益处。”

Stroustrup说，在很长一段时间里，临床社区并没有认真对待这项工作:“我认为在某种程度上，这仍然是事实。最近有几位非常活跃的布道者发挥了作用，但基本上已经发生的事情是，在基础科学方面的持续努力稳步建立了一个越来越难以忽视的证据体系。”

发现和验证衰老的生物标志物

目前缺乏有效而准确的生物年龄测量方法，如生物标记物。斯特劳斯特鲁普说，这里的核心问题是衰老的“随机性”:“同卵双胞胎的寿命差异几乎和两个完全陌生的人一样大。遗传率很低，所以我们不能简单地对人们的基因组进行测序，以提供有关他们衰老的有用信息。一个人与年龄相关的结果(疾病、丧失行动能力和死亡)的发生时间在多大程度上是确定的，这是一个悬而未决的问题。”

生物标记物的发现和验证需要在人类的一生中进行研究，这是一个后勤挑战。因此，这一领域的研究在很大程度上依赖于实验室模型，如线虫秀丽隐杆线虫（秀丽隐杆线虫)，它们的寿命约为两周。

“我们与秀丽隐杆线虫因为它们是由大多数与我们相同的部分组成的——进化保守的基因、细胞类型和组织类型．秀丽隐杆线虫它们的衰老方式也很相似;它们会变老、起皱纹，并以难看的方式积累脂质沉积物，”Stroustrup描述道。

线虫是一种活跃而好奇的生物，从很小的时候就开始探索它们的环境。然而，随着时间的推移，它们会减速并最终停止爬行。“它们会逐渐失去肌肉张力和功能，这导致它们一生中大部分时间都无法活动，就像人类一样。在蠕虫中，我们把年轻时剧烈运动到老年的过渡称为“剧烈运动停止”，简称VMC。

在实验室研究中，VMC常被用作衰老的生物标志物和衰老的指标秀丽隐杆线虫的健康。Stroustrup解释说:“有些人把出生到VMC之间的时间称为‘健康跨度’，与‘寿命’形成对比。”有趣的是，旨在延长寿命的干预措施不成比例地影响VMC。斯特劳斯特鲁普说:“如果你使一个基因突变，使你的寿命更长，它并不一定会给你相应的年轻活力。”“这与人类临床工作息息相关，因为年轻活力是人们想要交付的‘大产品’。”实际上，在测试人类抗衰老干预措施时，使用VMC作为可衡量的结果可能不会产生可以转化的有效研究。

秀丽隐杆线虫, 老化研究中常用的实验室模型。

Stroustrup和同事们想知道答案为什么这种情况发生了，这对人类的衰老过程意味着什么。他们的最新研究发表在PLoS计算生物学，他们展示了“寿命机器”，这是一种自动测定寿命的工具，跟踪数千条线虫，每小时对它们进行一次成像，以捕捉它们的生与死。

秀丽隐杆线虫有两个部分独立的老化过程

Stroustrup解释说:“寿命机器最初的设计是为了测量衰老的一个结果——死亡的时间。”“它在这方面做得很好，但衰老显然是多方面的。生命除了持续的时间外，还有其他的品质。当我成立自己的小组时，我们意识到寿命机器可能可以被开发出来测量VMC的时间而且每只线虫都精确地死亡，这给了我们两倍的研究结果。”

研究小组质疑这两种结果是否有共同的原因，即它们是相同的潜在衰老过程的产物吗?他们使用基因工具，可以将线虫的寿命从几天微调到两周，以测试这一点。

科学家们发现了两个部分独立的衰老过程秀丽隐杆线虫-一个负责确定VMC，另一个负责确定死亡时间。Stroustrup说:“VMC时间和寿命之间的统计关系与它们是由单一过程决定的不一致，所以我们得出结论，至少有两个衰老过程。”

不管在线虫中插入了什么改变寿命的突变，这种统计相关性保持不变，只有一个例外:饥饿。在挨饿的线虫中，VMC与寿命之间的关系在数量上发生了变化。

“大多数干预措施都保持了相关结构的完整性，即使是那些使个体平均寿命缩短10倍或延长50%的干预措施，”Stroustrup说。

控制这种相关性维持的潜在机制是什么?“打开一本教科书，你会发现数百种机制，从氧化应激、DNA损伤到蛋白质稳态，”Stroustrup说。

他自己的假设是，调节分层过程结构的机制是那些已经发现的机制之一:“我们对分子、细胞和器官随着年龄增长而衰竭的机制原因有所了解。我们的工作描述了这种失败后果的有机体动态。我认为，现在去具体地尝试将我们所描述的动态映射到其他人可能已经发现的特定机制上，这将是富有成效的，”他解释道。

这些数据对衰老研究和相关的商业产品意味着什么?

在过去的十年里，衰老和抗衰老研究出现了一个多产的“热潮”，从学术工作延伸到生物技术和大型制药公司。一些公司已经在营销“表观遗传健康测试”，可以计算整个基因组的甲基化水平。几年前，作为一个自我放纵的实验，我进行了这样一个测试;结果是有点令人失望他估计我的生理年龄是26岁，而实际上我只有23岁。随着世界大部分地区的生活条件和预期寿命的持续改善，抗衰老疗法的兴趣和投资无疑将会增加——市场也是如此预期到2030年价值2013.5亿英镑。

188金宝搏备用他问Stroustrup，这项研究的发现对商业产品在抗衰老领域的效用可能意味着什么。“功能验证是不可替代的。功能性验证——给某人治疗，然后等待几年或几十年来衡量治疗对衰老的影响——是缓慢而昂贵的，”他说。“最明确的实验肯定需要比目前科学家剩余寿命更长的时间。无论是作为研究工具，还是作为商业产品，为人们关心的长期结果开发快速替代品，这是一种巨大的、可以理解的压力。我认为我们的研究是一个警告，人们为快速开发此类代理而做出的许多简单假设很可能是错误的。”

研究小组研究了VMC和寿命，发现你不能仅仅因为早期生命测量与寿命相关，就认为它可以用作生物标志物。“每个人都知道，在我们相信商业老化测试之前，我们需要测试这些假设，但我认为现在有很多希望，未经测试的假设最终将被证明是正确的，”Stroustrup补充道。

他继续说，“如果是这样的话，那么我们使用这些假设的一切同时也将被证明是正确的。但如果假设是错误的，那么商业产品就会以复杂而不可预测的方式出错。在我们对这些测试进行功能验证之前，我们无法确定——这当然需要很多年的时间。”

在他们的具有里程碑意义的论文Horvath和他的同事们与世界分享了DNAm表型，他们自己也承认，如果像DNAm表型这样的生物年龄测量方法被用于评估衰老干预措施的有效性，那么还需要更多的研究来探索治疗后时钟的动态。

Stroustrup和他的同事们的下一步将是进一步了解一个人的多重衰老过程是如何共存的，以及这些过程是如何通过系统因素耦合在一起的。这并非易事，因为衰老过程不是可以直接测量的物理对象。

“目前实验室中一个令人兴奋的项目涉及试图扩展我们应用于VMC和寿命的原则，以研究基因调控。如今，测序技术已经发展到可以在大型人群中测量单个个体的1万个甚至1.5万个mrna，并研究每个基因如何随着年龄变化。”Stroustrup说。他总结道:“我们可能会从一项关于衰老的两种结果的研究发展到一万个关于衰老的小结果——mRNA丰度的变化——并询问这些结果是如何相关的。”

参考:Stroustrup等人。一个层次过程模型连接行为老化和寿命秀丽隐杆线虫．2022.PLoS计算生物学。doi:10.1371 / journal.pcbi.1010415．

尼古拉斯·斯特劳斯特鲁普博士对莫利·坎贝尔进行了采访，他是在188金宝搏备用技术网络。