为什么不断探索液诊断和治疗工具吗

1983年,两个独立的研究小组报道小说关于小观察,细胞外囊泡释放的成熟红细胞。^1,2五年后,小泡被命名为“液“玫瑰约翰斯通,作者从一个最初的研究。³反射,约翰斯通形容她的团队的早期发现是有些“意外”,解释他们偶然发现液时寻找一个适当的系统来识别一个特定的运输蛋白。⁴根据约翰斯通,最初报告的观察被怀疑的眼睛。

现在,最初的怀疑已经克服;而不是考虑工件,外来体形成现在被认为是一种自然现象。随着生物学家竞相释放液的潜力,研究在该领域的势头继续发展;在PubMed搜索框中输入“液”,你会看到超过4000的结果仅从2020年(从2010年的265条结果)。在本文中,我们概述液的生物学和探索他们的潜在用途诊断和治疗工具——市场现在价值超过4100万美元,预计到2027年达到3.5891亿美元。

液的生物学

生物起源的液

液胞外囊泡的一个子集,是由他们是如何形成的;通过内崭露头角的多泡膜在成熟的身体(多功能车辆总线)。内心萌芽创造管腔内的囊泡,遵循两条路径之一:溶酶体降解(多功能车辆总线融合时溶酶体)或释放到细胞外空间(当多功能车辆总线与质膜融合并清空其内容)。释放后,每个管腔内的囊泡赚它的名字作为一个“外来体”。⁵

液的组成

一个典型的直径为30 - 150 nm,液是最小的类细胞外囊泡。他们有一个双层脂质膜,包含每一个基本细胞生物分子,包括蛋白质、脂质、DNA,信使rna和microrna。^{5 , 6}

生物功能的液

曾经被认为是细胞碎片,液现在公认的基本的信息交流方式和运营商提供生物活性内容(蛋白质、核酸和脂类货物)受体细胞。⁷在外来体研究领域,许多挑战阻碍了外来体动力学的探索;即,缺乏建立标记和隔离的学术性与异质性协议。⁸

然而,稳步推进。早期研究显示液可能目标特定的细胞——例如,报告,纯化B-cell-derived液特别绑定到滤泡树突细胞而不是其他细胞类型⁹总的来说,研究表明,液是由接受者细胞通过受体介导的内吞作用和/或融合。吸收后,他们似乎影响许多过程,如细胞增殖,细胞凋亡和极性。^{10 - - - - - - 12}

最近,成像和标记技术的发展使得外来体分泌和内部贩卖事件捕获在供体和受体细胞。^{7 , 13}在发表的一项研究自然通讯 ,小说既记者透露液的分泌的细胞迁移,细胞以及强大的寻路行为以及随后的外来体轨迹。⁷引人注目的是,癌症细胞不仅是小道,他们积极内源性液。Alissa韦弗范德比尔特大学的细胞和发育生物学教授和这项研究的首席研究员,概述了现场记者的价值:

“活这样的记者可以揭示意想不到的细胞行为,允许实时可视化的分泌和液与细胞的相互作用。虽然我们知道液是重要的定向迁移,我们惊讶密切细胞外来体轨迹——如果液后释放的吸引因素或信息素”。

这项研究结果支持了以往研究表明液指南细胞迁移,增加的潜在生物角色。^{14 , 15}最终,标记技术的进步代表一个外来体领域的研究向前迈进的重要一步,韦弗解释道:“我们的记者可以用来研究自分泌和旁分泌细胞之间的相互作用,包括生活的动物。我们预计它将在各种动物模型用于了解液调解信息交流”。

液作为诊断工具

考虑液含有独特的货物,在几乎所有biofluids有一个强大的存在,提供了一个高生物稳定性和作为胞间信使,探索实用的生物标记物在液体活检是不可避免的。^{16 , 17}此外,液的含义在某些疾病,如慢性阻塞性肺疾病,提供了进一步支持他们作为生物标记物的效用。¹⁸

描述可以用于识别外来体蛋白质组放大信号通路的癌症,以及观察肿瘤的间质反应和应对癌症治疗。^{19 , 20.}同样,exosomal (extraluminal)和管腔内的DNA和RNA可以作为癌症相关的核酸生物标志物。¹⁹的诊断潜在的液并不局限于癌症;其它治疗领域也正在探索,如疼痛、免疫性疾病和妊娠高血压疾病。^{21 - - - - - - 23}

生物标志物的路径验证,然而,并不简单;液是出了名的难以分离和描述。超速离心法,最常见的外来体隔离的方法,患有严重的缺陷;这是一个多步骤、劳动密集型和昂贵的过程会破坏外来体的完整性。因此,其他外来体隔离方法正在追赶,并有充分的理由,韦弗说:“外来体诊断绝对是一个值得追求的,因为液存在于所有体液和参与癌症的许多方面的行为。一个大道,可能会帮助purification-free方法的发展,如单囊泡流式细胞术或微流控捕获方法。事实上,许多组织正在研究这个。”

液作为药物运载工具

除了控股承诺作为诊断工具,液也有许多特征使其在有吸引力的药物输送的目的;他们具有高度生物相容性,受体细胞,提供有效载荷和理论上,引起低免疫原性和细胞毒性。最终,如果他们的归巢能力被利用,肝间隙克服,液可以作为优良的药物的人们。²⁴这种可能性是认真在商业世界;2020年6月,超过十亿美元的exosome-related三大制药公司宣布的交易是孤独。²⁵与基因治疗的企业携手合作,医药行业将向难以接触到的组织提供治疗的新手段。²⁵

改善药物的特异性交付减少潜在的有毒的可能性不相干的交互,创建新的可能性以前无法治疗的疾病。避免嵌合抗原受体(汽车)的独特毒性t细胞疗法,例如,是一个重大的挑战免疫治疗领域,与细胞因子释放综合征和汽车T-related脑病综合征最多的两种发现毒性作用。²⁶此外,纳米级大小、液可能更适合实体瘤的治疗方法。这些毒性和液的有前途的特点,研究人员开始探索液作为肿瘤靶向药物的想法。²⁷在临床前在活的有机体内模型细胞因子释放综合征,液来自汽车t细胞显示有前途的抗癌功效,表达高水平的细胞毒性分子,幸运的是,没有造成细胞因子释放综合征——支持的潜在使用液对肿瘤的治疗策略。²⁶

Exosome-inspired疗法:外来体模拟

治疗性细胞外囊泡在临床试验中通常是由超速离心法分离和切向流过滤,这可能不是可伸缩的更大规模的研究和商业生产。²⁸因此,策略应对的挑战出现耗时的净化和较低的收益率,与生物技术公司将他们的精力改善外来体净化技术。与此同时,有一个日益增长的兴趣外来体模拟,即。,the production of vesicles that retain the major characteristics of exosomes, but offer a greater yield.

为瓦法Al-Jamal,读者在纳米医学和药物交付在贝尔法斯特女王大学药学院,北爱尔兰 、英国,外来体模拟代表她的使命就是开发个性化的前进,有效和安全的纳米药物针对转移性前列腺癌。Al-Jamal说,“我们的愿景,是工程师针对外来体模拟从患者的血液细胞,所以每个病人的治疗是定制的。”Al-Jamal指出如何挑战已经交付有效剂量的化疗在骨转移病灶,特别是——没有导致毒性健康组织。的方法,最近在描述《控释,旨在改善药靶向药物外来体模仿先进和转移性前列腺癌损伤相结合的内在亲和力外来体模拟通过前列腺特异性膜抗原(PSMA)与积极的目标。^29日

“我们的方法是基于过滤整个单核细胞成小cell-mimetic使用不同的孔径膜囊泡,产生类似自然界中细胞外囊泡囊泡(如液),但加速生产和增加产量,“Al-Jamal解释道。“此外,我们的方法的目的是准备有针对性的囊泡表达prostate-targeting配体在细胞表面,消除化学过程,否则必须把目标配体囊泡的表面。”

外来体模拟同时提供一个机会来开展,即。,the combination of diagnostic and therapeutic applications to predict therapy outcomes in animal models and patients. Al-Jamal explains how the co-delivery of diagnostics and therapeutics in a single nanocarrier could be achieved: “Due to the vesicular nature of exosome mimetics, drugs and imaging agents could be co-loaded into the same vesicles. Alternatively, imaging agents could be conjugated to the vesicles’ surface.”

临床应用的道路

认为细胞衍生囊泡可能是关键球员在细胞间的沟通增加了新的维度对我们的细胞生物学的知识。液是有趣的囊泡,功能特点,使他们有吸引力的诊断标志物和治疗载体。展望未来,了解液的基本生物学功能在健康和疾病将仪器使临床进展。实时成像和记者,比如那些被编织的集团,将有用的工具了解液的自分泌和旁分泌功能和跟踪治疗诸如由Al-Jamal开发。^13日,29日最终,有必要了解具体货物驱动特定功能,韦弗说:“癌症尤其是液都被认为是重要的球员在推动和维持癌症转移。识别货物,调解行为确定疾病的新疗法,生物标志物是很重要的。”

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