发展新的治疗方法治疗呼吸道疾病

我们最近有幸跟马丁·高斯林企业治疗的方案和苏塞克斯大学的分子药理学教授。马丁强调了企业治疗呼吸系统疾病主要集中在修改和新疾病治疗方法的发展。

劳拉·兰斯顿(LL):你能告诉我们更多关于企业疗法的科学策略治疗呼吸道疾病?你有特殊疾病主要关注吗?

马丁·高斯林(MG):每天我们吸入约11000升的空气含有潜在有害灰尘和微生物如病毒和细菌。粘液间隙是有效地消除这些代理的航空公司关键保护肺部健康。最重要的一个决定因素粘液间隙的效率是其水化状态。粘液最初产生于一种脱水内杯状细胞行气道。一旦分泌粘液吸收水成为粘性但低粘度凝胶。在健康个体,它的97%的水。所以,粘液量之间的比例和数量的液体用于水合物是非常重要的。杯状细胞的数量的增加和/或减少气道的流体导致缺乏水分,厚,粘稠的粘液难以明确,因此会损害肺部。在严重的情况下,粘液可以完全堵住呼吸道,导致重大损失ofairway函数。企业疗法是发现和开发新的治疗目标离子通道TMEM16A和钠增加水化和粘液的清除。 Enterprise has also identified novel targets and compounds that reduce mucus production, an approach that complements mucus hydration therapies.

粘液阻塞特性的许多呼吸道疾病包括严重的哮喘,慢性阻塞性肺疾病和慢性支气管炎,但最严重的是在囊性纤维化(CF),这是我们的主要疾病的关注。CF是一种毁灭性的遗传疾病的发病率1:2500出生和当前的预期寿命只有40年。CF患者显著减少水化的粘液(只有85%水)导致失败的间隙,感染的发病率高,肺功能迅速下降。

我:你能详细说明化合物出现在您的开发管道吗?你能提供我们一些洞察他们的治疗靶点和作用机制?

MG:企业目前有三个活跃的药物发现项目,两个旨在增加粘液水化和一个旨在减少粘液本身的数量。

航空公司的水化状态由离子通道控制。气道上皮细胞的离子通量后跟osmotically义务水,因此离子通道是航空公司的关键控制的水量用于水合物粘液。流体流动的主要分泌途径进入航空公司是囊性纤维化跨膜电导调节(雌性生殖道)。这个通道允许阴离子(氯和碳酸氢盐)流入气道和CF的通道功能失调,导致脱水,增厚粘液。但是有另一个阴离子通道出现在气道上皮细胞,称为TMEM16A。企业发现了first-in-class“电位器”化合物增强TMEM16A的活动。通过这样做,这些化合物增加阴离子和流体流动到航空公司,减少粘液和增加其间隙。我们的数据显示TMEM16A势差现象可以最低限度实现等效CFTR临床前有效性的检测维修,并独立于CFTR突变状态检测的方法适用于所有CF患者,和non-CF肺病患者。

还有一个离子通道,导致流体吸收的航空公司——这个通道,上皮钠通道(钠),允许大量钠离子,因此流体的航空公司。有趣的是有病人基因丧失功能的突变即——这些患者气道表面液体的增加速度和清晰的粘液大约四倍即功能正常的人。企业确定了专利化合物抑制钠的活动,从而抑制流体从航空公司的去除。这些化合物中顺利地保留肺,因此预计将提供一个优越的疗效和安全性比其他钠药物的候选人。

我们的第三个项目是旨在减少粘液生产杯状细胞的数量。除了杯状细胞有几个其他细胞类型的航空公司,包括纤毛细胞,功能负责移动粘液的航空公司。尽管杯状,纤毛细胞非常不同,他们来自相同的祖细胞,一个气管干细胞称为基底细胞。的高塑性基底细胞意味着其周围的环境会影响是否选择分化成纤毛或杯状细胞。这种可塑性对肺很重要,因为它允许它,以适应不断变化的环境。例如,如果肺就感染了病毒或细菌的杯状细胞数量可以轻松调节,增加可用的粘液清除感染。然而,在多种呼吸道疾病这一过程变得不平衡和纤毛之间的比率,杯状细胞强烈赞成杯状细胞。在企业,我们已经确定了药物优先目标,可以影响基底细胞分化成纤毛细胞,减少粘液产生细胞的数量和运输粘液细胞的数量增加。

噢,你能告诉我们更多关于药物发现方法用于创建这些化合物?

MG:我们的项目采用常规的组合和创新方法提供投资组合。例如,TMEM16A项目我们已经知道目标,但需要找到一个化工项目的起点。有些传统路线的中/高通量筛选与低分子量化合物库。然而,我们使用的分析格式包括自动化的高吞吐量的电生理学。我们觉得它是重要的使用分析离子流过通道的直接测量,精确控制的因素已知打开通道(细胞内钙和电压),和高信噪比检测低活性的化合物。最后我们所有的筛查工作的输出自动电生理测定。

相比之下,我们的杯状细胞减少计划我们首先要确定一个适当的目标。有许多方法来确定新的药物靶点,各有其优点和缺点。在企业我们大量的强调人类细胞系统,因为我们觉得这些转化到临床价值最高。因此,我们使用一个主屏幕人类支气管上皮细胞(HBE)。HBE细胞是宝贵和有限的资源,需要大量的努力和维护文化。通常他们都生长在空气过滤液体界面(ALI)模仿气道设置。培养足够的过滤器进行小屏幕是很有挑战性的,所以我们使用了最先进的高通量表型分析开创企业的创始人之一,亨利Danahay。在这个分析HBEs播种到3 d凝胶矩阵形式“bronchospheres”。Bronchospheres灌满水的球体,含有杯状,纤毛细胞,概括的气道细胞的结构。我们的很大的优势是,他们可以生长在384孔板,需要大大降低细胞数量和资源比阿里的过滤器。 Once we had used the bronchospheres to identify a drug target, it was a case of executing a traditional discovery program.

噢,这些药物可能对病人产生什么样的影响在未来?

MG:要雄心勃勃地,我们希望我们的药物将产生重大影响的CF患者与其他呼吸道疾病和潜在的那些。对CF批准治疗当前的焦点在雌性生殖道修复。药物恢复CFTR功能检测最近推出了,第一个被Kalydeco (Ivacaftor) 2012年由顶点。这些药物有一个令人印象深刻的影响,许多CF患者的肺功能,然而这种方法不能治疗≥10%的CF患者无意义突变,并且不治愈CF或减少肺功能的下降水平与正常健康。作为我们的方法不依赖于雌性生殖道他们应该适合所有CF患者。另外我们预料他们会提供效益结合雌性生殖道修复药物,进一步提高患者的肺部健康。

马丁·高斯林说,劳拉·伊丽莎白·兰斯顿,科普作家技术网络。188金宝搏备用