开发新型治疗中枢神经系统疾病

药物的发现和开发治疗疾病的中枢神经系统(CNS)是特别具有挑战性的领域比其他疾病。血脑屏障限制进入大脑,使药物的靶向艰苦,并且在许多情况下,我们还拥有一个完整的理解背后的生物学中枢神经系统疾病——例如,阿尔茨海默氏症。

188金宝搏备用首席执行官最近采访了布拉德Margus Cerevance,找出该公司是如何解决关键药物开发的挑战。在这个行业洞察力,Margus告诉我们更多关于公司的药物开发管道和他们的领导候选人CVN424,目前正在开发的治疗帕金森病。他还解释了Cerevance的核浓缩记录排序序列(NETSseq)平台有助于发现承诺目标,可以利用治疗。

劳拉·兰斯顿(LL):你认为成功的关键挑战,导致了低利率的影响神经系统的疾病的新药物开发?

布拉德Margus(BM):E确保药物可以穿过血脑屏障可以是一个挑战,代谢动物模型和人类之间的差异可能会导致错误的预测人体药代动力学资料,和安全问题在临床发展一定会存在的问题。但到目前为止,最常见的中枢神经系统药物的失败的原因是缺乏疗效由于我们大脑的了解非常有限。仍然有太多的猜测参与行业什么机制将是有益的。

大脑是由数以百计的不同的大脑细胞类型混合在错综复杂的电路和通路,因此很难知道哪些目标蛋白或通路来治疗疾病。例如,目前仍缺乏理解为什么特定的细胞群在许多脑部疾病更脆弱或弹性。动物模型可以帮助,但往往收益率数据,不转化为人类疾病。诱导多能干细胞由人类组织样本,然后分化成神经元和成长为瀑样仍然很不成熟和功能的人工环境。单细胞分析是强大的识别高表达基因可以作为标记的细胞类型可以错过很多潜在的药物靶点,在低水平表达。方法深入分析转录和表观遗传差异特定类型的细胞在成熟的人体组织已经失踪。

LL:什么是核浓缩记录排序序列(NETSseq)以及这种技术可以用来确定新的治疗目标影响中枢神经系统的疾病?

BM:Cerevance专有NETSseq平台是由Nat Heintz发明的,小徐在洛克菲勒大学和被用于全面特殊概要文件的大脑细胞类型,包括神经元和神经胶质细胞,在成熟的人类大脑组织。重要的是,这种技术被用来研究捐赠组织健康的人以及那些有中枢神经系统紊乱。NETSseq方法涉及使用核蛋白质抗体,内质网蛋白和膜蛋白、细胞类型特异的转录RNA探针对任何脑组织中允许排序每个细胞的细胞核。每个细胞的细胞核然后被florescence-activated排序(流式细胞仪)获得核信息的顺序,用量化的目标基因的表达水平的细胞类型。

Cerevance RNAseq收集数据从特定的细胞群,已被证明是健壮的和高度可再生的,即使人类大脑组织样本,被冻结了,只要死后48小时。这种方法允许测量更多基因的表达,包括基因表达在较低的水平,比单细胞或single-nuclei分析,识别潜在的治疗目标的关键属性可能被表达在低水平的成熟的大脑,特别是晚发性退行性疾病。

噢,你能告诉我们更多关于CVN424的发展和机制,Cerevance帕金森病的药物候选人吗?

BM:CVN424是一种口服生物利用率,大脑渗透小分子年代多巴胺D2 receptor-dependent可选地目标,间接途径与帕金森病有关。它旨在生成左旋多巴和深部脑刺激的积极作用,目前的标准治疗帕金森病(PD),没有副作用。CVN424作为强有力的调制器的新目标,确认使用NETSseq平台,在纹状体神经元选择性地表达,并演示了其改进的运动活动在PD动物模型。

Cerevance目前正在进行第二阶段、双盲、多中心、随机、安慰剂对照试验,将评估的有效性和安全性CVN424 PD患者和电机波动正在用左旋多巴治疗(左旋多巴)。试验评估两种剂量水平的CVN424和预计招收大约70名患者。疗效端点包括减少“时间”,指时间的PD症状复发的日子尽管药物,以及其他功能结果的措施。

噢,你能介绍一些其他的迹象已经发现了治疗的目标吗?

BM:临床前药物发现和开发项目正在进行中,以推进治疗新靶点,已确定由NETSseq其他神经退行性疾病的方法。这样一个小说的目标是有选择地表示只有在大脑的免疫细胞,称为小胶质细胞。抑制这一目标选择性地抑制了炎症过程在大脑中,这是至关重要的阿尔茨海默氏症等疾病,需要长期治疗,管理的广泛的抑制炎症反应会是有害的。

Cerevance与武田在2019年末进入一个合作协议,评估在两种类型的细胞基因表达可能发挥作用在健康的人调停某些胃肠道功能紊乱。目标是确定药物靶点表达高度选择性地只在这些细胞类型。这样的合作关系将是一个重要的小说在其他疾病治疗靶点的识别区域。

布拉德Margus与劳拉·伊丽莎白·兰斯顿说,高级科学技术网络作家。188金宝搏备用