发展疗法对抗肌萎缩性侧索硬化症

肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)是一种罕见的进行性神经肌肉疾病,特点是由运动神经元变性导致的损失自愿肌肉控制。ALS的确切原因目前不明,有证据表明环境因素和基因都可以在其发展中发挥作用。当前治疗可用来管理ALS关注控制使更容易患有这种疾病的症状,但不会阻止或逆转神经损伤。

目前,ALS是致命的,患者通常生存在症状出现后的三到五年左右,虽然10%的ALS患者存活了10 - 20年。疾病的预后不良强调迫切需要新的治疗方法。

188金宝搏备用有幸说话的阿龙Ben-Noon首席执行官和创始人之一Neurosense疗法,讨论公司的战略发展中肌萎缩性侧索硬化症的治疗方法。

凯蒂布莱顿(KB):首先,为我们的读者可能不知道,肌萎缩性脊髓侧索硬化症是什么?目前治疗或管理怎么样?

阿龙Ben-Noon(荷兰):“肌萎缩的”来自希腊语言,意味着“没有肌肉营养”,当肌肉没有营养,它“萎缩”或消瘦。领域“横向”是指在一个人的脊髓神经细胞信号和控制部分的肌肉。当这个“横向”区域逐步退化,它导致疤痕或硬化(“硬化”)的组织。

ALS是一种最极度衰弱和进步的神经肌肉疾病。这是第一次确定在1869年由法国神经学家让夏科氏。肌萎缩性侧索硬化症,然而,更广泛的被称为卢伽雷氏症的职业生涯结束后,1939年美国职业棒球大联盟最受欢迎的球员。

在美国大约有17000人患有肌萎缩性侧索硬化症,不幸的是,这种疾病的确切原因仍不明,大约10 - 15%的病例有已知的遗传原因,其余病例都没有明确的原因。大多数开发ALS的人年龄在40到70年,尽管这种疾病可以发生在年轻的时候。运动神经元的损失在ALS患者最终导致生命损失,通常在三到五年内诊断。

这令人震惊和可怕的预后是疑难杂症的话说出名发表演讲时1939年7月4日,当他说:“我觉得自己是最幸运的人在地球表面”。这些话证明了他的积极性,韧性和谦卑尽管他肌萎缩性侧索硬化症诊断和今天仍然在体育和肌萎缩性侧索硬化症社区产生共鸣。bet188真人

KB:当前开发治疗ALS方法?NeuroSense的策略有何区别?

荷兰:显著增加公众对ALS造成的毁灭性影响,被冰桶的挑战和其他募款的努力在过去的十年中,已经在ALS大大加速药物开发。科学和技术突破了药物开发人员更好的工具来理解和潜在的这种毁灭性的疾病作斗争。

NeuroSense是领先企业发展中肌萎缩性侧索硬化症的治疗,包括Amylyx药品,目前正等待FDA决定预计今年秋天在其AMX0035 NDA,口服phenylbutyrate钠和taurursodiol固定剂量组合。在加拿大AMX0035最近还获得批准。

目前,五fda批准的药物治疗肌萎缩性侧索硬化症及其症状:Rilutek®(利鲁唑)是第一个药物批准ALS 1995年,Radicava™(药物不良反应),批准2017年,Tiglutik®,浓稠液体形式的批准2018年,利鲁唑Exservan™,口服电影制定批准2019年,利鲁唑和Nuedexta®(右美沙芬哈佛商业评论和硫酸奎尼丁),2011年批准用于治疗pseudobulbar影响,是一种发生在一些患有肌萎缩性侧索硬化症。尽管这些药物经常被用于治疗、这些选项仍然有对ALS患者的功能和生存的影响有限。

神经退行性疾病之间有许多共同的病理机制,其中的一些,包括神经炎症蛋白聚合,mitophagy,会引起氧化应激,铁积累和失调的小分子核糖核酸(microrna)。我们相信,一个疾病修饰治疗神经退行性疾病可以奠定基础治疗其他神经退行性疾病的有效药物。

虽然大多数药物旨在解决ALS,目标只有一个病理机制,在NeuroSense我们正在采取一种不同的方法推行三个直接目标和解决氧化应激和谷氨酸会引起下游流程。NeuroSense的主要药物,PrimeC,收到孤儿药名称,在美国和欧洲,是一种新型配方组成的独特的两种fda批准的药物剂量,环丙沙星和塞来昔布,旨在实现协同抑制ALS的进展通过调节微rna合成,减少神经炎症,影响铁积累。

KB:你能解释PrimeC是如何工作的?

荷兰:除了其抗菌机制,环丙沙星可以上调microrna的表达诱导小礼帽酶活性和是一个温和的铁螯合剂。塞来昔布,非甾体抗炎药物,旨在通过抑制cyclooxygenase-2治疗疼痛,或cox - 2,减少炎症过程,从而影响谷氨酸会引起氧化应激,等等。

通过减轻运动神经元的变性和炎症反应,我们相信PrimeC可以改善电机性能和恢复运动神经元的形态学,神经肌肉接头的结构和小胶质细胞。此外,使用两个先前批准的药物给我们的优势能够使用505 (b) FDA的监管途径,使我们在一定程度上依赖机构早些时候发现的安全性和有效性,从而减少投放市场的时间。

在临床前测试中,使用斑马鱼模型的肌萎缩性侧索硬化症,PrimeC显著优于常规治疗,并有助于提高电机性能和恢复神经元的形态。最近,我们在以色列的2期临床研究的结果15 ALS患者超过12个月的研究表明,PrimeC耐受性良好,减少功能和呼吸系统恶化并导致重大ALS-related生物标志物的变化,表明PrimeC的生物活性。

今年6月,我们宣布,第一个病人已经注册了我们的2 b范式阶段试验。范式将招收69人患有肌萎缩性侧索硬化症在以色列,意大利和美国的双盲、安慰剂对照、多中心试验将以2:1的比例随机参与者接收PrimeC或安慰剂,分别。ALS-biomarkers端点包括临床试验评估,评价临床疗效和改善生活质量证明疾病进展的衰减。我们预计完成登记到2022年底,在2023年上半年营收报告结果。

NeuroSense成规的研究将与尖端技术合作伙伴在一个广泛的生物标志物来阐明PrimeC机制的行动,因为他们认为这可以使患者分层和增加成功的可能性在关键的第三阶段的一项研究中,他们希望在2023年第四季度开始。

KB:肌萎缩性侧索硬化症的治疗开发背后的挑战是什么?

荷兰:在过去的几十年中,几乎所有的临床试验旨在开发一个成功的治疗ALS失败,主要是由于遗传复杂性,动物模型不足,可怜的临床试验设计,缺乏敏感的生物标志物,以及诊断延误。

大约90 - 95%的ALS病例是零星的报道,没有任何已知的家族史和识别风险因素,而家族性肌萎缩性侧索硬化症占所有病例的10%。因此,了解基因在肌萎缩性侧索硬化症治疗药物的发展是至关重要的。然而,考虑到主要零星发生和罕见的疾病,基因定位和致病基因的识别具有挑战性。因此,变量的临床亚型患者往往集中在同一个研究小组导致显著统计学差异。

同时多个药物已经在2或3期临床试验测试,这些药物已成为代理的一种行之有效的方法。试验设计的问题也阻碍了一个有效的药物的发展,主要是由于不适当的试验原理(从误导积极的结果在小鼠),疾病的药理问题,研究持续时间短、变化表现在病人的人口。

应对这些挑战,可靠发展生物标志物可以让它可以进行短试验较少的患者,从而开放的前景更为多样化的试验。尽管密集的研究跨越过去的20年中,目前没有实际诊断生物标记肌萎缩性侧索硬化症,这常常会适当治疗前诊断延误。

KB: NeuroSense是进行生物标志物研究肌萎缩性侧索硬化症,如何识别感兴趣的生物标记物?神经退行性疾病生物标志物研究如何帮助进步的理解?

荷兰:我们的任务是开发治疗复杂疾病相结合,针对多个协同机制,同时利用监管途径将这些药物市场在短时间内。

生物标志物是可衡量的物质变化量或会出现或消失的疾病,如血液中化学变化、尿液或脑脊髓液。我们正在进行协作的生物标志物研究与马萨诸塞州总医院(MGH)后两个之前成功的研究小说neuron-derived液平台,也在与MGH合作完成。最初的研究发现ALS生物标志物指示性的作用机理为PrimeC血液样本来自健康人,ALS患者。第二项研究分析了患者的血液样本PrimeC NeuroSense NST002试验和检查的纵向影响PrimeC政府在这些生物标志物识别。PrimeC治疗12个月后,我们观察到显著TDP-43等关键ALS-related生物标志物的变化,神经炎症和溶酶体走私。此外,临床上有意义的结果之间的关联,这些生物标志物的变化。

我们当前的研究旨在进一步了解这些生物标志物及其相关进展的ALS症状,通过评估相同的生物标志物纵向与PrimeC没有被治疗的患者。这种增强PrimeC行动的理解底层机制,及其对疾病进展的影响,将支持使用PrimeC作为药物用于治疗ALS和将协助NeuroSense优化计划在FDA批准的临床试验和商业化。

我们知道,生物标志物扮演越来越重要的角色在ALS疾病进展的理解和PrimeC行动的模式。因此,生成的数据从这些研究也将提供额外的洞察力和形状的设计和结果的措施即将进行的临床试验。

阿龙Ben-Noon凯蒂布莱顿说,科学技术网络文案。188金宝搏备用