诊断生物标记在人类原发性膜性肾病:anti-PLA2R anti-THSD7A和超越

膜性肾病(MN)

膜性肾病是一个kidney-specific自身免疫性疾病,特点是肾小球炎症通常帮助过滤液体和废物。¹锰是肾病综合征的主要原因,主要是影响非糖尿病白种人的40岁以上的成年人。^1,2在锰、肾小球基底膜增厚,导致增加蛋白尿和肾功能的逐步丧失。³除了蛋白尿、锰可以表现为lipiduria,高脂血症、低蛋白血症、水肿。⁴

有两种形式的MN:原发性膜性肾病(中性粒细胞)和二级膜性肾病(sMN)。大约80%的病例的主要形式,而剩余的20%是次要的。 ⁵ 中性粒细胞作为自身免疫性疾病的确认已经大大改变了这种情况下的诊断和治疗方法。中性粒细胞不关联到一个特定的潜在疾病,通常是由特定的自身抗体引起的。另一方面,sMN触发的潜在疾病,如乙肝、系统性红斑狼疮、癌症。 ⁶ 也可以由使用青霉胺等药物或非甾体抗炎药。 ⁶

区分这两种形式是至关重要的,因为延误治疗可能导致重大或潜在的长期并发症。三分之一的患者出现持续的肾病综合症,另外三分之一的病人发展终末期肾病,其余第三输入自发缓解。⁷尽管肾移植,大约40%的患者仍复发。⁷

诊断中性粒细胞在美国

获得中性粒细胞的鉴别诊断,重要的是要排除任何次要原因进行肿瘤筛查,区别于其他自身免疫性疾病与肾脏有关,和回顾病人的药物清单。然而,每2012 KDIGO指南,肾活检是诊断标准的照顾。⁸显微镜的肾病组织调查。一个积极的结果通常显示肾脏的存款。发现nephrological磷脂酶A2受体的自身抗体(PLA2R)在2009年和血小板反应蛋白1型域包含7 (THSD7A)在2014年提供一个可靠的诊断中性粒细胞取得重大突破。⁷因为活检是相当的侵入性检查,发现PLA2R和THSD7A自身抗体使一个更温和的手段诊断通过血液测试。小说提到的目标抗原的发现后,更新KDIGO指南将帮助更好的诊断和管理的中性粒细胞。


图 1 肾脏的滤过屏障。绑定PLA2R和THSD7A发生肾脏足细胞表面表达在人类肾小球。插图改编自Ronco et al . 2012。⁹

Anti-PLA2R抗体在中性粒细胞的作用

PLA2R是I型跨膜糖蛋白受体表达在肾小球足细胞的表面。¹⁰目前,两种类型的PLA2R是公认的:M型(肌肉或PLA2R1)和N(神经元或PLA2R2)。¹¹尽管n型抗原还不是很清楚,需要更多的研究,斜抗原已被确定为主要的两个中性粒细胞。¹⁰斜PLA2R已经检测到血清和目标抗原在大约70%的患者中性粒细胞。¹²PLA2R既是预后和诊断中性粒细胞的标志。这在sMN患者抗体没有找到,表明PLA2R具有十分重要的临床重要性诊断分化,临床疾病活动和课程,和治疗监测的中性粒细胞。¹³显著地,有极好的相关性疾病活动。例如,抗体滴度越高,疾病的严重程度越高,和抗体效价越低,越表明缓解或较小的并发症。


图 2 时间进程anti-PLA2R抗体(免疫疾病)和蛋白尿(临床疾病)。通常,anti-PLA2R抗体被认为蛋白尿的发病前症状和其他中性粒细胞。这有助于预测治疗反应和肾功能衰竭的风险。示意图改编自Ronco et al . 2014。¹⁴

可靠的和具体的检测PLA2R可以通过间接免疫荧光试验(IIFT)和酶联免疫吸附试验(ELISA)。EUROIMMUN拥有独家许可证来测量这两个目标抗原在中性粒细胞。的anti-PLA2R免疫球蛋白IIFT 2生物芯片:包含一个与转染人类细胞表达重组PLA2R和第二control-transfected细胞。¹⁵这两种生物芯片允许可靠的筛选和提供anti-PLA2R抗体的定性和半定量检测。¹⁵560年一群病人,临床敏感性和特异性发现77.1%和100%,分别。¹⁵由于anti-PLA2R流行的中性粒细胞在70 - 80%之间⁵,77.1%的临床敏感性非常符合整体的患者人群。

此外,anti-PLA2R免疫球蛋白ELISA提供了一种半定量或定量检测anti-PLA2R的抗体滴度。¹⁶这ELISA具有很高的预测价值允许适当的评估疾病,治疗成功,复发的风险。¹⁶anti-PLA2R抗体浓度测定的1034名患者。取得的ELISA的敏感性和特异性为96%和99.9%,分别。¹⁶IIFT和ELISA可以通过用一种快速而简单的方式使用血清或血浆样品。 ^15,16 这适用于任何诊断实验室,特别是自动化的可能性。

anti-THSD7A抗体在中性粒细胞的作用

除了PLA2R的自身抗体,足细胞的自身抗体与膜相关N-glycoprotein, THSD7A,已经被确认为中性粒细胞特定的生物标志物。¹⁷THSD7A被发现调节内皮细胞迁移在血管生成和管形成。¹⁸THSDA的自身抗体的患病率大约是2.5 -5%,中性粒细胞的病人。¹⁷这个流行与8 - 14%的病人血清反应阴性的anti-PLA2R。有趣的是,没有一个病人血清反应阳性的为anti-PLA2R抗体THSD7A抗体。¹⁷因此,它有利于做同步检测anti-PLA2R anti-THSD7A捕获可能的患者中性粒细胞比例更高。

Anti-THSD7A抗体是特定于中性粒细胞和不健康对照组或其他患者肾自体免疫疾病。¹⁷PLA2R抗体被发现在大约70%的中性粒细胞的病人,在平行于anti-THSD7A PLA2R1抗体的检测抗体可以识别大约75 - 85%的病例。¹⁷因此,同时测试anti-THSD7A anti-PLA2R中性粒细胞抗体提供了一种全面的方法检测。

其他小说在中性粒细胞目标抗原

大约15 - 25%的中性粒细胞没有反应PLA2R和THSD7A特性,表明额外的抗原目标存在。小说中性粒细胞诊断生物标记被称为神经组织编码蛋白与表皮生长因子(EGF)——重复(NELL-1)被发现尽管屏幕PLA2R -中性粒细胞患者肾活检样本。¹⁹虽然主要的免疫球蛋白g子类针对PLA2R THSD7A IgG4,最常见的子类与NELL-1 IgG1被发现。¹⁹此外,NELL-1被认为是一个有用的生物标志物的患者是PLA2R抗体和THSD7A双重否定。¹⁹

屏幕活检证实的中性粒细胞尿液样本,样本249蛋白被发现调节中性粒细胞与健康对照组相比。^20.两种蛋白质特别是alpha-1-antitrypsin (A1AT)和afamin (AFM)显著增加控制相比,中性粒细胞的尿液样本。^20.然而,A1AT和AFM在肾小球疾病和其他形式的已报告可能会因此不pMN-specific生物标记。^21,22其他潜在的生物标记物,如细胞外囊泡,圆形的rna, microrna已被证明在中性粒细胞差异表达或增加血液或尿液样本相比,控制。²³然而,还需要进一步的研究来建立这些生物标志物作为特定的中性粒细胞。额外的生物标记物,可以用来区分中性粒细胞和sMN包括exostosin 1 (EXT1)和exostosin 2 (EXT2)。²⁴

肾移植前生物标志物检测的必要性

肾移植后,中性粒细胞复发的风险高,发生在多达40%的病人。²⁵这种风险增加的病人有高水平的anti-PLA2R之前移植。²⁶因此,检测肾移植前anti-PLA2R MN复发的预测是非常有用的。

Uromodulin、糖蛋白合成和分泌的肾脏,肾脏功能的标志。²⁷uromodulin水平降低血清或血浆中肾功能下降的迹象,因此测量uromodulin是有用的监测肾功能肾移植。此外,anti-PLA2R抗体的检测post-kidney移植可用于评估的必要性和程度的免疫抑制治疗。

结论和观点

PLA2R和THSD7A都大podocyte-expressed蛋白引发的体液免疫应答导致主要IgG4循环自身抗体。抗体PLA2R和THSD7A都被确认为中性粒细胞的具体诊断生物标记。由于anti-PLA2R抗体的特异性和高流行中性粒细胞的病人,anti-PLA2R代表一个重要的血清生物标志物的检测中性粒细胞。此外,anti-PLA2R抗体的检测对治疗决策和疾病预后可能有用。重要的是中性粒细胞从sMN歧视是因为感染、肿瘤、药物治疗和其他自身免疫性疾病和需要不同的治疗。PLA2R和THSD7A代表大约85%的病例的中性粒细胞。而其他新颖的生物标志物对中性粒细胞检测被发现,如NELL-1,仍有进一步抗原尚未确定。

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