利用蛋白质的力量解开细胞和基因疗法
免疫疗法是一种小说类型的治疗,利用人体自身的免疫系统来抵御疾病。receptor-modified嵌合抗原T细胞(CAR-T)治疗免疫疗法的一个亚种,一次,一位病人的T细胞从身体中取出,转基因和重新编程具体目标和攻击癌细胞,然后插入到身体。
转基因细胞疗法空间发展日新月异,科学家们不断寻找方法来调整和改进当前的交付方法。
我们最近采访了沃顿保罗博士,首席执行官黑曜石疗法获得他的见解,转基因细胞疗法研究领域,并学习如何黑曜石疗法”cytoDRiVETM平台可以增加这种治疗方法的特异性和安全性。
莫莉·坎贝尔(MC):近年来,一些最令人兴奋的是关于CAR-T疗法临床突破?
保罗•沃顿(PW):CAR-T疗法的使用最初仅限于小型临床试验患者的血液癌症。然而,这些试验的成功,在所有年龄段的病人的反应来说,所有其他治疗已经停止工作,很快引起了研究人员的注意。
世界上第一个批准CAR-T疗法,Kymriah2017年8月,创造了历史。之后,进步与CAR-T细胞和其他细胞过继转移(ACT)的方法极大地加速,与科学界发展中更深入地理解这些疗法是如何工作的,将这些知识转化为改善治疗。其中一些进展包括越快生产了一批CAR-T细胞以及改善工程T细胞产生更多的T细胞的能力后注入病人(扩张),在体内存活时间更长(持久性)。
研究人员正在利用他们更好地理解这些疗法追求不同的目标,除了常用的CD19,等其他分子BCMA CD22——或目标的组合。现在,研究人员也在寻求在实体肿瘤应用这项技术。这里的挑战是确定合适的目标抗原固体肿瘤细胞会大量表达,但很少出现在正常组织。
其他已知的障碍CAR-T实体肿瘤细胞疗法包括肿瘤有效交易,健壮的活化,增殖在活的有机体内细胞毒性。之一,目前最新的和令人兴奋的临床发展进步的一代是现成的CAR-T疗法不需要使用病人自己的细胞,而是来自健康的捐赠者。想法是,不仅病人完全避免痛苦的过程的细胞提取但治疗可能是现成的,没有生产所需等待的时间。
这些类型的疗法的临床成功反映在这个地区越来越多的战略合作伙伴关系,吸引高水平的投资和涉及大型医药组织。然而,仍有更多与CAR-T疗法和我们正在寻求改善这些治疗的有效性和安全性与我们的专有平台。
主持人:为什么会有安全隐患与转基因相关的细胞疗法?
PW:细胞疗法在各种疾病迹象显示显著的疗效。然而,转基因细胞疗法的承诺“活药物”是受制于严重的安全问题。这些细胞,一旦在体内释放,可几乎无法控制,甚至是有毒的。而坚持和生存的转基因细胞被认为成功地消灭该病的重要因素,控制细胞的生物活性是降低毒性,同时提高疗效的关键。
的主要和最危险的副作用之一CAR-T细胞疗法是体内转基因细胞扩张和分裂,它们产生称为细胞因子的化学信使,帮助启动免疫系统的攻击癌细胞通过激活大量的免疫细胞如B细胞、T细胞和自然杀伤细胞。这大量细胞因子进入血液往往导致一个条件细胞因子释放综合征(CRS)或细胞激素风暴——定义为一个大规模、快速的血液中细胞因子的释放。CRS,如果不受控制,可以诱发症状,如高热、全身酸痛、头痛、疲劳、低血压、呼吸困难、恶心和腹泻。
另一个常见的安全问题是“目标”肿瘤的毒性,对健康造成的直接影响组织目标抗原表达。虽然目标抗原的选择可能是最关键的决定因素,扩大这些疗法的应用,肿瘤毒性的潜力进一步控制转基因细胞的重要性及其活动。
这方面的一个例子在治疗目标人类表皮生长因子受体2 (HER2)乳房以及其他类型的癌症。一个研究在2010年发表的报告病人的死亡后五天充满CAR-T针对HER2治疗转移性结肠癌细胞。的原因是所选的低表达抗原,HER2,上皮细胞的肺,直接转移细胞的攻击。缺乏控制转基因细胞一旦转移到身体是一个高度未满足的需求,我们正在努力解决我们的专有技术。
主持人:请您能告诉我们的发展cytoDRiVETM平台?
PW:CytoDRiVE™,黑曜石的突破技术,是基于我们的发现科学的创始人,教授汤姆女贞路博士女贞路是在化学和系统生物学研究领域的领军人物斯坦福大学。他发表在同行评议工作细胞在2006年,导致了合成生物学的发展磁带,可以插入的基因向量产生一种蛋白质,这种蛋白质可以控制与小分子药物的使用。通过这种方式,可迅速稳定或选择的蛋白质降解细胞机制。
2008年,他的实验室另一个开创性的论文发表自然医学证明的使用这个平台使用老鼠生活的哺乳动物。出版物描述了成功的免疫调节细胞因子的调控,导致肿瘤负荷减少小鼠模型。此外,实验室用这种方法来控制一个特定的蛋白质的功能系统交付后基因编码一个肿瘤,黑曜石的发展奠定了基础的平台。
主持人:cytoDRiVE如何TM技术使控制蛋白质的水平和时间活动在细胞和基因疗法吗?
PW:CytoDRiVE™是为了调节蛋白水平在细胞和基因治疗,为生活创造一个“操作系统”药物。这个平台有潜力,第一次到允许医生精确地控制转基因细胞的活动来提高治疗效果,减少毒性,使用轻松访问fda批准的药物被证明安全。
的cytoDRiVE™平台是符合三个组成部分:一个小的蛋白质称为drug-responsive域(DRD),治疗选择的蛋白质(DRD相连),和一个小分子,可以绑定到DRD和诱导治疗蛋白的激活。安全,著名的fda批准的小分子可以用于这个目的,和治疗性蛋白质的选择几乎是无限的。蛋白质含量与cytoDRiVE™,可以精确地调整通过添加更多或更少剂量的小分子药物,作为“电灯开关调光器”药物控制蛋白质的活动。
我们可以应用cytoDRiVE™技术设计可控细胞内,膜结合和分泌蛋白。这种多功能性有潜力扩大使用这个平台来一个大范围的疾病治疗适应症的应用程序。
司仪:黑曜石疗法正在合作Celgene公司发现和开发新的监管细胞疗法,利用cytoDRiVETM。具体来说,合作是集中于两个主要因素,IL12和CD40L。你为什么选择把重点放在这两个因素?到目前为止已取得哪些进展?
PW:我们与Celgene公司合作为公司变革事件。IL12和CD40L的选择我们最初的重点是基于多年的研究证明这两个分子对癌症治疗的潜力。
目标交付CD40L激活抗原递呈细胞,诱导癌细胞死亡。CD40L的诱导物的Th1反应,刺激先天和适应性免疫系统,诱导肿瘤细胞的凋亡。CD40L也能够抑制T调节细胞的影响,进一步支持抗肿瘤活性通过减少免疫抑制癌细胞周围的微环境。CD40L是最强的一个诱导免疫细胞的激活,一个重要的问题是潜在的系统性在激活和伴随的毒性。的确,dose-limiting毒性已经报道在人类,这就是为什么蛋白质的准确控制活动将成为它的使用对肿瘤的关键。白介素12 (il - 12)代表一个理想的候选肿瘤免疫疗法由于其能力先天和适应性免疫细胞激活和桥梁。
系统性的il - 12展示了大量的抗癌功效一般由逆转免疫抑制与肿瘤微环境和使过继转移细胞的抗肿瘤活性。然而,il - 12也可以造成严重的毒性作用在人类如果不受控制。出于这个原因,可以调节这个特定的免疫信号分子有可能达到预期的抗肿瘤活性没有相关的安全问题。
主持人:黑曜石疗法”下一步在细胞和基因治疗空间?
PW:我们正在设计过程中IND-enabling研究将cytoDRiVE™尽快修改细胞疗法在临床试验。虽然我们最初专注于癌症计划扩大我们的平台多种其他疾病迹象,这种技术的潜力几乎是无限的。如果你能使一种蛋白质或细胞因子,我们cytoDRiVE™平台可以调节它。
保罗的方法是跟莫莉坎贝尔,科普作家、技术网络188金宝搏备用
