利用RNA创新可逆细胞疗法
近年来，dna修饰细胞治疗领域在患者预后方面取得了临床进展，特别是在晚期癌症患者中。患者细胞中遗传成分的永久性改变可能导致毒性，如细胞因子释放综合征，或dna修饰细胞的不可控增殖。为了解决dna修饰细胞疗法的不可逆性和缺乏可预测性，笛卡尔疗法正在开发一系列rna修饰的异体细胞和自体细胞疗法，用于自身免疫、肿瘤和呼吸疾病。
在这次采访中，Murat Kalayoglu，医学博士，Cartesian Therapeutics总裁兼首席执行官，讨论了该公司开发rna修饰细胞疗法的努力，扩展了过去的肿瘤学。Kalayoglu博士还提供了他对新生细胞治疗领域的预测，以及我们可以期待在未来几年看到的临床里程碑。
问:你能告诉我们笛卡尔治疗学及其技术的历史和起源吗?
答:Cartesian成立于2016年，其使命是开发有效但更安全的细胞疗法，最初用于治疗多发性骨髓瘤。为这种罕见的血癌创新细胞疗法的动机，来自于我和其他创始人——首席科学官迈克·辛格博士和首席运营官梅廷·库尔特奥卢博士——的共同经历。我们的一些朋友和家人被诊断出患有多发性骨髓瘤，我们直接意识到治疗这种不治之症的必要性。
我们最初从美国国立卫生研究院(NIH)获得了嵌合抗原受体技术(CAR) t细胞疗法的许可，作为一种靶向b细胞成熟抗原(BCMA)的独特方法，BCMA是多发性骨髓瘤疾病途径的关键部分。CAR - T细胞疗法是一种免疫疗法，患者自身的T细胞(一种免疫细胞)在实验室中经过修饰，与癌细胞结合。我们研究了用RNA而不是DNA改造这些细胞的潜力，以克服传统DNA工程CAR - t细胞疗法的局限性。
最初专注于多发性骨髓瘤的努力已经演变成一个我们认为在肿瘤学之外有广泛应用的技术平台。目前，Cartesian是一家完全集成的RNA细胞治疗公司，有多种细胞治疗候选者在临床试验中。我们的细胞疗法不仅针对癌症，还针对自身免疫性疾病和呼吸道疾病。我们计划在2022年进一步研究其他疾病类别。
问:RNA细胞疗法与DNA细胞疗法有何不同?这带来了什么好处?
答:在传统的细胞疗法中，科学家在基因水平上对细胞中的DNA进行不可逆的、永久性的改变。由dna修饰细胞产生的每个子细胞都与亲本细胞相同，遗传编码错误可能导致癌细胞的复制。
dna修饰细胞疗法在引入患者体内时引发了其他安全问题。当遇到目标抗原时，它们开始增殖，如果检测到任何类似的目标抗原，它们往往会不受控制地增殖。它们可能导致毒性和不必要的炎症免疫反应，即细胞因子释放综合征。DNA细胞疗法的这些副作用对已经遭受疾病衰弱影响的患者是有害的。虽然对于晚期癌症患者来说，冒着遇到这些毒性的风险通常是合理的，但对于早期癌症或肿瘤学以外的疾病，这样做通常是不合理的。
我们的理念是将细胞疗法扩展到最晚期的癌症之外，我们相信使用RNA而不是DNA将使我们能够在细胞内进行可逆、可控的改变。因为RNA有确定的半衰期，RNA修饰的细胞在患者体内更容易预测。反映在rna修饰细胞中的变化不会不可逆地整合到基因组中，但可以持续足够长的时间来产生治疗性蛋白质，而没有常规细胞疗法常见的毒性。
此外，传统的细胞疗法需要难以获取的实验室设备或生物活性产品，如gmp级病毒载体来生产dna修饰的细胞。RNA细胞疗法不需要复杂的设备，使我们能够以更低的成本更快地进入临床。
问:你能告诉我一些关于Cartesian的RNA Armory®技术和公司GMP制造工厂正在做的工作吗?
答:在笛卡尔，我们正在开发一个全新的制造平台，我们现在已经创造了RNA军械库®。RNA军械库®是一个基于细胞的组合治疗平台，它允许我们使用细胞作为交付的载体，以及生产RNA治疗组合的工厂。通过RNA军械库®，我们可以同时工程多个RNA直接进入细胞，使我们能够准确定位疾病的部位。然后，这些细胞能够在疾病部位以分泌蛋白质的形式分泌不止一种，而是多种RNA疗法。由于rna修饰的细胞随着时间的推移会失去功能，我们可以比dna修饰的细胞更精确地控制它们对目标抗原的有效性，而dna修饰的细胞会不可预测地增殖。
我们在马里兰州盖瑟斯堡的总部整合了我们的内部制造，以优化研究、开发和供应链以及制造。我们相信，该平台本身可以与各种类型的细胞一起工作，但目前临床主要关注两个领域:T细胞和间充质干细胞(MSCs)。
问:Cartesian正在将细胞疗法应用于肿瘤学之外。告诉我更多关于重症肌无力和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的项目。
重症肌无力是一种慢性自身免疫性疾病，自身抗体破坏神经和肌肉之间的交流，导致神经肌肉无力。我们正在开发Descartes-08，一种针对BCMA的t细胞疗法。我们靶向BCMA的基本原理源于这样一个事实，即长寿命的患病浆细胞及其产生的自身抗体通常在重症肌无力患者中表达BCMA。
笛卡儿-08是我们第一代对抗重症肌无力的自体细胞疗法。我们的科学家使用RNA Armory®收集和修改患者自己的T细胞，以产生重定向(CAR-T)细胞。然后，临床医生在几次治疗过程中将T细胞重新注入患者体内。我们希望笛卡儿-08能够摧毁产生自身抗体的细胞。我们最近报告的积极结果在第一批服用Descartes-08的重症肌无力患者中进行了研究，并将治疗升级为扩大队列。
我们还在开发Descartes-30，这是我们针对中重度ARDS患者的第二代MSC疗法。Descartes-30是一种异基因(即现成的)细胞疗法，目前处于1/2a期临床试验中。我们的科学家团队从健康的捐赠者身上收集干细胞，并将两种不同的酶注入其中，协同作用以降解中性粒细胞细胞外陷阱(NETs)，这是ARDS患者炎症和凝血的关键驱动因素。然后将经过rna修饰的细胞注入患者体内。我们认为，使用Descartes-30降解NETs可以通过清除肺中的肺泡和血管来减轻ARDS的负担。
问:该公司也有一个多发性骨髓瘤的临床项目，你能告诉我更多关于这个候选药物和正在进行的临床研究吗?与传统的多发性骨髓瘤治疗方法相比如何?
答:我们目前正在测试两种不同的CAR - t细胞疗法，Descartes-08和Descartes-11，以靶向多发性骨髓瘤患者中表达bcma的癌细胞。Descartes-08和Descartes-11在激活和与bcma结合的方式上有所不同。我们计划在临床测试Descartes-08和Descartes-11，以确定哪一个对多发性骨髓瘤患者产生更有效的结果，将更好的治疗方法推进到后期临床试验。
当其他细胞疗法研究晚期多发性骨髓瘤患者的治疗效力时，Descartes-08和-11专注于新诊断的多发性骨髓瘤患者。多发性骨髓瘤是一种以复发为特征的不治之症，用有效的药物治疗，直到患者病情缓解。随着病情发展，每次复发后缓解期越来越短。
我们的假设是开发出有效但更安全的rna修饰CAR - t细胞疗法，用于多发性骨髓瘤的早期阶段。我们希望我们的RNA细胞疗法候选人可以在患者治疗方案的开始阶段与其他有效的药物联合使用，以在一线治疗期间消除任何残留的疾病。在一期临床试验中，从安全性角度来看，Descartes-08和Descartes-11都具有良好的耐受性两者都在测试在新诊断的高风险多发性骨髓瘤患者的2a期研究中。
问:我们对行业内RNA细胞治疗的未来和笛卡尔有什么期待?
答:我们对RNA细胞疗法的未来充满希望。我们没有预见到RNA细胞疗法可以为患者提供的各种治疗组合的广泛局限性，这是困扰传统dna修饰细胞的挑战。rna修饰细胞具有整合复杂治疗组合的潜力。潜在的协同疗效和绝对数量的组合可能使临床医生能够通过多种机制同时精确地靶向疾病。
问:你认为为什么到目前为止人们对RNA疗法的发展没有更大的兴趣?这种情况会改变吗?
答:研究RNA细胞疗法的主要限制发生在机构没有能力大批量生产高质量产品的情况下。由于细胞在多轮增殖过程中失去功能，必须给患者注射更多数量的细胞，并且经常重复给药。机构和公司必须有能力扩大高质量的电池，由于有限的制造能力，抑制了电池的生产数量，过去的努力都失败了。我们希望更多的实验室简化他们的制造过程，以研究RNA细胞疗法，以及它们在帮助患者克服各种疾病状态方面的潜力。
