利用t细胞对eb病毒的反应来治疗危及生命的疾病

爱泼斯坦巴尔病毒(EBV)被认为与几种危及生命的疾病有关。在暴露于病毒的反应中，免疫系统产生专门针对EBV感染细胞的EBV T细胞。Atara生物通过利用EBV T细胞并对其进行修饰以攻击病变细胞的特定目标，引导免疫系统的力量来治疗广泛的疾病，包括实体瘤、血液癌症和自身免疫性疾病。

188金宝搏备用最近我和雅各布·杜邦他是Atara Bio全球研发主管，了解该公司新型异体EBV t细胞平台的更多信息并发现它是如何使异基因细胞治疗的分化方法。

Zoe Braybrook (ZB):使用EBV T细胞作为一种手段，为有需要的患者开发个性化治疗有什么好处?你能告诉我们更多关于你们基于这种方法开发的平台吗?

雅各布·杜邦(JD):Atara Biotherapeutics是一家领先的异基因t细胞免疫治疗公司，旨在利用免疫系统的力量为癌症和自身免疫性疾病患者开发变革性治疗方法。

T细胞是免疫系统中的一种白细胞，有助于保护身体免受感染以及包括癌症在内的复杂疾病的侵害。当病毒侵入人体时，它会产生高度特异性的T细胞，靶向并杀死受感染的细胞。

EBV是最常见的人类病毒之一，全世界90%的成年人都有潜伏感染。一旦被感染，人体就会产生T细胞来靶向并摧毁ebv感染细胞。这些T细胞具有独特的特性，使它们成为开发异基因T细胞免疫治疗平台的主要候选者。EBV T细胞自然地运输到疾病部位，并具有低的可能性伤害正常，健康的细胞。EBV T细胞还具有成功的异基因T细胞免疫疗法所需的关键免疫特征。例如，它们有能力从源头上针对疾病，如ebv驱动的疾病，在没有t细胞受体(TCR)或人类白细胞抗原(HLA)基因编辑的情况下，具有经过证实的运输、扩张和持久性。EBV T细胞还可以被修饰，在细胞表面添加靶向癌细胞的受体，以对抗血癌和实体瘤。

EBV与许多癌症和自身免疫性疾病有关。Atara的新型异基因EBV t细胞试验性候选产品由不相关的健康活体供体制造，并在患者需要之前储存在库存中。随着时间的推移，通过从大量供体中创建EBV t细胞产品的库存，Atara打算根据合适的患者HLA谱选择产品，在几天内开始治疗。

这些研究性疗法的目标是加强患者的免疫系统，以帮助治疗:

• 与EBV直接相关的疾病，如EBV阳性移植后淋巴增生性疾病(EBV+ PTLD)或多发性硬化症(女士)
• 通过修饰嵌合抗原受体(CAR)细胞来治疗血癌和实体瘤。这些CAR疗法旨在攻击特定的癌症靶点。我们正在组装一个下一代技术工具包，旨在增强t细胞免疫疗法的益处，并解决该领域目前的一些限制。

Laura Lansdowne (LL):自体和异体的区别是什么?你能强调一下与异基因t细胞免疫疗法相关的主要好处和任何挑战吗?

简森-巴顿:CAR - T细胞自体疗法来源于收集、基因工程和培养患者自己的T细胞这可能是一个耗时的过程，要规模化治疗大量患者具有挑战性。收集细胞的过程以及加工和制造CAR - T产品所需的时间可能会对一些患者造成限制。即使拥有最先进的制造能力，从白细胞提取到接受治疗通常也需要3-4周，但制造故障也会发生，患者有时等不及。其他限制可能包括来自患者的细胞质量差、安全性和重新给药的挑战。

目前正在研究的免疫疗法的下一个进化是异基因t细胞疗法，它有可能利用健康捐赠者的免疫系统。重要的是，这种方法的设计允许更有效的批量生产，因此可以获得现成的治疗方法，并批量生产，而不是为每个患者单独定制。这些供体细胞没有暴露在化疗或癌症的免疫作用下可减少变异性并改善细胞质量。

尽管前景光明，但早期异基因项目也遇到了自身的一系列风险，包括移植物抗宿主病(GVHD)的潜在风险。在这种情况下，供体细胞上内源性TCR的存在(除了工程CAR之外)可能导致异基因反应，以及通过TCR优于CAR的优先信号传递。新的项目已经设计了去除或减少原生TCRs表达的步骤，尽管这也会导致安全性、细胞扩张和反应持久性问题。

规模化的异体疗法也会带来制造上的挑战。所有t细胞疗法都是培养中的活药物，因此在整个生产过程中，严格控制条件和方案至关重要，以确保质量。从修饰到增殖再到纯化，每个生产步骤的扩大都带来了新的复杂性，需要在设备和方法上进行重大调整。总的来说，异基因疗法是超越t细胞疗法现有能力的重要一步，但它们也需要在基础设施方面进行大量投资。

今天李华学了两个常用语。一个是异体细胞疗法。

简森-巴顿:来自免疫功能健康的供体的T细胞通过白细胞分离收集和分离白细胞。然后，通过一个专有的制造平台仔细刺激、扩展和激活它们，产生对EBV高度特异性的T细胞，或者通过添加CAR甚至TCR -其他治疗相关的靶标。在进行完全表征后，细胞被冷冻保存和储存。对于每种产品，不同制造批次的库存提供了HLA覆盖范围的广度，帮助确保几乎所有患者的免疫兼容性。

ZB:目前是否有什么瓶颈可以通过采用创新的解决方案或策略来改进流程来解决?

简森-巴顿:目前，自体和异体疗法都是在相对较小的规模上制造的，因为这些过程是人工的和费力的。因此，细胞疗法可能容易出现人为错误，导致污染风险增加，批次损失和批次之间的可变性。这部分是由于细胞恢复和扩增的困难，以及缺乏适当的设备和分析分析来跟踪工艺开发过程中细胞的分化。

扩大和向外扩展的能力对于减少变异性，同时增加患者获得这些治疗的机会至关重要。异体细胞疗法可以扩大规模以满足需求，但也必须在不影响功能和质量的情况下扩大。t细胞衰竭和培养相关的细胞衰老或衰老，限制了种群倍增的数量，总体培养时间和数量。重要的是，过度培养的细胞也可能对患者失去治疗效果。在Atara，我们能够悬浮培养EBV T细胞，使我们能够扩大产品产量。

全球范围内的可扩展性不仅与技术有关，还与能否雇佣足够多的合格员工有关。由于细胞治疗呈指数级增长，真正的人才限制有可能成为瓶颈。我们拥有一批在细胞疗法、基因工程、肿瘤生物学以及如何与学术中心和研究人员有效合作方面具有专业知识的人才，这对该领域的未来至关重要。展望未来，我们还需要吸引具有特定疾病专业知识的合作者，帮助我们将t细胞疗法应用于癌症以外的其他适应症。

ZB:你们的平台和制造方法是如何让你们在三天内为患者提供个性化治疗的?

简森-巴顿:Atara已经组建了一个庞大的健康捐赠者网络，以最大限度地减少不可预测性，并帮助最大化这些产品的潜力。通过这个网络，我们能够在需要之前很好地计划生产，建立细胞库存，以快速交付(现货)满足患者的需求。EBV T细胞大量存在于献血者的血液中帮助实现简化的收集和可伸缩的制造。

我们已经开发了搅拌槽生物反应器过程，可以使用单个供体批次治疗数千名患者。到目前为止，我们已经能够在几种情况下扩大这一过程，从静态的、透气的容器到生物反应器生产，目标是从单个供体提供数百到数千剂。通过投资可扩展的技术，我们的目标是生产足够的药物帮助解决许多不同患者未满足的医疗需求。

我们努力建立商业供应链的每一个要素。我们已经从运营、质量和合规性的角度评估了每个元素，以帮助确保满足成功的商业产品发布的期望。我们已经分析了如何有效地将我们的药物提供给患者，以及如何简化医生和护士的管理要求。

今天李华学到了几个t细胞免疫治疗产品，它们的适应症是什么?

简森-巴顿:Atara的平台利用了EBV T细胞的独特生物学特性，并有潜力通过结合car或TCRs来解决广泛的EBV相关疾病或其他严重疾病。我们正在应用这个平台来创建一个跨越癌症和自身免疫疾病的强大管道。

ATA188进行性MS:

长期以来，科学家们假设EBV感染是ms发展的重要组成部分。今年1月，两项具有里程碑意义的研究发表在科学而且自然强烈推荐这一发现。EBV是该疾病的必要诱因，并可能有助于其进展。这对微软社区来说是一个引人注目的消息，因为它为微软提供了一条新的途径潜在的治疗方法:选择性靶向ebv感染细胞。多年来，Atara一直致力于ATA188的科学研究。ATA188是一种研究性、现成的异基因t细胞免疫疗法，专门针对ebv感染的B细胞和可能导致MS的浆细胞。

我们的随机2期、双盲、安慰剂对照EMBOLD研究(NCT03283826)，评估了ATA188在进行性MS患者中的疗效和安全性，正在北美和澳大利亚的临床站点积极注册。计划在第二季度进行中期分析，以评估疗效和安全性，我们预计在2022年上半年完成注册。

Tabelecleucel (tab-cel®)用于移植后淋巴增生疾病(PTLD)

Tab‐cel是一种正在研究的异基因t细胞免疫疗法，用于EBV+ PTLD，一种淋巴瘤(癌症)可发生在实体器官移植(SOT)或异基因造血细胞移植(HCT)后。

Tab‐cel正在进行一项名为ALLELE的三期注册授权研究，以评估初始治疗失败后，在SOT和HCT中治疗EBV+ PTLD的有效性和安全性，目前正在接受审查以支持在欧洲注册，这是首个由监管机构审查的现有异基因t细胞免疫疗法。EMA人用药品委员会(CHMP)批准了加速评估，预计欧盟将在2022年下半年做出批准决定。Tab-cel还被美国食品和药物管理局(FDA)授予了eb病毒+ PTLD的突破性治疗指定。

一项多队列2期研究评估了另外6个EBV+免疫缺陷相关淋巴增生性疾病(ia - lpd)和其他EBV驱动疾病患者群体的tab-cel，目前正在纳入。该多队列研究的首批数据计划于2023年公布。

CAR - T项目

Atara正在继续推进ATA3271的IND-enabling研究这是一种研究性的、现有的、针对间皮素的异基因CAR- t疗法，在多种实体瘤中高水平表达，使用下一代PD-1显性阴性受体(DNR)和1XX CAR共刺激信号域技术治疗晚期间皮瘤患者，预计将在2022年第四季度提交申请。

ATA3219是一个研究性异基因CD19 CAR - t细胞疗法，不需要TCR或HLA基因编辑，并利用我们的下一代1XX CAR共刺激信号域和异基因EBV t细胞平台。我们预计在2022年第四季度提交一份针对表达CD19的b细胞恶性肿瘤的IND。

Jakob Dupont采访了营销活动协调员Zoe Braybrook和执行主编Laura Elizabeth Lansdowne188金宝搏备用技术网络。