释放内源性修复拉手闸,另一种方法治疗阿尔茨海默病?

在过去的15年里有不同的故障发展的有效治疗阿尔茨海默病(AD)。AD的发病率持续上升,医学界和制药行业正在探索新技术这一目标之外的分子途径amyloid-β假说。

再生医学公司就是一个例子NervGen最近宣布将推进其治疗技术平台,目前在发展为脊髓损伤和多发性硬化症,创建新的治疗广告。

技术平台,日光- 291,目标网站的炎性损伤和移除抑制蛋白质与内源性修复。

188金宝搏备用最近采访了保罗•布伦南在NervGen制药公司总裁兼首席执行官,获得他的见解为什么以前曾试图把广告失败了,日光- 291的工作原理以及它给广告带来的前景。

莫莉·坎贝尔(MC):广告研究和开发的努力未能产生新的有效的治疗在过去的15年。在你看来,是什么因素导致了失败

保罗•布伦南(PB):在我看来,有两个关键因素促成了最近的失败的广告。首先,即使在今天,没有人真正知道广告的原因。很难开发一种新的治疗疾病时你不能专门针对其原因。例如,几年来已经知道广告是伴随着amyloid-β斑块的存在。但是否斑块是广告的一个原因,症状的广告,或两者的结合仍然是未知的。

在过去的15年里研究团体和大型制药公司都有大量的资源集中在amyloid-β假说,认为淀粉样斑块是广告的一个主要原因。这导致了几十年的资金流向这一假说,以极少的积极成果。这就引出了第二个因素。广告是一个非常缓慢的发展疾病。amyloid-β斑块的形成发生病人出现症状前10 - 15年。所以,尽管amyloid-β假说可能是正确的,也可能是试验起步太迟在疾病的进展有影响。

主持人:你能告诉我们关于NervGen日光- 291技术平台?它是如何打开神经系统自我修复的能力?

铅:日光- 291的平台技术开发实验室的神经学家杰瑞博士银,一个世界知名的脊髓损伤和再生医学研究员和凯斯西储大学的神经科学教授在克利夫兰,俄亥俄州。银博士的研究集中在胶质疤痕形成的网站开始神经损伤愈合过程和保护神经系统。

银博士的研究表明,神经胶质疤痕也阻碍神经功能硫酸软骨素蛋白聚糖(CSPG)蛋白在神经胶质疤痕结合,抑制受损的神经再生,修复或re-growing.Dr。银,和哈佛大学的科学家一起,然后确定蛋白质酪氨酸磷酸酶σ(PTPσ)作为关键神经受体结合CSPG蛋白质的疤痕。绑定的PTPσCSPG神经再生的主要原因是没有出现通过地区的疤痕。

因为CSPGs自然发生如此广泛的整个身体,我们的技术的作用机制影响创伤性损伤后的一片广阔,以及神经退行性疾病。

伤口疤痕的形成是一个孤立的过程,发生在整个身体,包括神经系统。受伤后,无论是创伤(如脊髓损伤的情况下),或自身免疫系统(如多发性硬化症),或病因不明的(如阿尔茨海默病),有一个增加的数量CSPGs内形成疤痕。这些分子作为一个有效的屏障保护伤口并创建一个墙限制炎症和隔离剩余的健康组织的损伤。不幸的是,这些障碍分子也高度抑制神经再生和神经修复。

PTPσ也调节受伤后受损的神经纤维(和其他中枢神经系统(CNS)少突细胞祖细胞和小胶质细胞等细胞类型。这种受体识别中的CSPGs疤痕和绑定到这些调节蛋白聚糖。受体之间的相互作用和疤痕(即PTPσ和CSPG)形成一个很强,synaptic-like债券,有效地捕获中的神经永久性疤痕。

NervGen的化合物,日光- 291,结合优先PTPσ受体,抑制受体激活,释放被困的轴突和阻止新的轴突被困在疤痕。这允许再生在以前高度抑制区域。CSPG-PTPσ交互也发起一个复杂生物级联多个负面影响在神经退行性疾病。NervGen的毒品“关闭”上面的负面PTPσ信号的抑制效应,使正常的修复机制开始愈合过程。

主持人:NervGen平台可以激活修复机制,包括再生、可塑性,和remyelination在各种动物模型。这些动物模型有多可靠?什么挑战在于翻译这些发现人类研究?

铅:多个研究动物模型治疗一些疾病和医疗条件表明,针对PTPσ受体与复合银博士和他的研究小组开发的,被称为细胞内的σ肽,或ISP,促进受损神经的再生和功能的改善。

有几个因素表明动物研究的结果将会转化为人类。CSPGs和PTPσ都是高度保守的分子在哺乳动物物种。我们知道PTPσ主调节器的轴突生长和似乎控制CSPG-based抑制。我们知道人类与突变PTPσ有奇怪的轴突寻路赤字在开发中,暗示这种蛋白质在人类和啮齿动物的功能是相同的。我们也知道,人类和啮齿动物细胞容易从CSPGs生长抑制。我们的药物,我们称之为日光- 291和非常密切相关的ISP与老鼠和人类结合PTPσ,然后增加再生CSPG的存在。我们也可视化在老鼠的神经解剖学变化处理日光- 291在活的有机体内(心脏、周围神经、中风、多发性硬化症、和脊髓模型)。

RM:通过什么机制将日光- 291发挥广告效果?

铅:日光- 291可以有几种机制发挥其广告效果:轴突发芽,再生,remyelination正如前面讨论所有可能影响可塑性,因此可能可以帮助大脑的nondamaged部分恢复功能,AD患者已经丢失。

然而,有一些额外的好处可能特别有用的日光- 291广告。小神经胶质细胞,常驻巨噬细胞细胞,作为第一个和活跃的免疫防御的中枢神经系统的主要形式。小胶质细胞表达的受体PTPσ丰富。小胶质细胞之间的相互作用与CSPGs变化小胶质细胞炎症阶段,使他们不断释放炎性细胞因子和活性氧,导致神经细胞死亡。这个炎症级联然后导致更多CSPGs形式(从反应性星形胶质细胞)和恶性循环继续。NervGen日光- 291管家的小胶质细胞或吞噬阶段转变,减少炎症和允许他们消化老年斑。

日光- 291也能减少生产amyloid-β斑块阻断PTPσ信号,从而影响分泌酶的亲和力分裂淀粉样前体蛋白。这是生产淀粉样斑块前体的一步。让日光- 291广告是有多个机制可能是有益的;这是我们的方法的一个独特的特征。

RM:你认为日光- 291有可能扭转认知效果的广告,还是慢下来?

铅:复苏的程度将依赖于状态的疾病和疾病的进展。我们相信NervGen的药物可以通过上述多种机制提高突触发生,因此,延迟或认知障碍的进展缓慢。如果日光- 291能够减缓认知障碍的发展将是一个巨大的胜利的病人,目前没有达到这个效果。理论上,机制也可能逆转疾病的影响,但是有很多工作需要完成之前,我们可以自信地预测是否这是可能的。

首席执行官保罗•布伦南NervGen制药公司的总裁兼首席执行官Ruairi Mackenzie和莫莉坎贝尔说,科学作家、技术网络。188金宝搏备用