针对癌症的代谢脆弱性iacs - 10759,小分子药物

癌症代谢重编程是一个关键的特征,即癌细胞能够发展依赖于两个截然不同的代谢过程,糖酵解和氧化磷酸化,帮助他们生存和茁壮成长。我们最近跟菲尔·琼斯,副总裁疗法发现在德克萨斯大学MD安德森癌症中心,以了解更多关于iacs - 10759的发现和开发,确认为可行的氧化磷酸化抑制剂。的潜力正在探讨这个小分子药物用于治疗急性髓系白血病(AML),实体肿瘤、肺癌窝藏特定的表观遗传变化。

劳拉·梅森(LM):你能告诉我们更多关于治疗发现团队在德克萨斯大学MD安德森癌症中心吗?

菲尔·琼斯(PJ):嵌入在德克萨斯大学MD安德森癌症中心的治疗发现(TD)团队- - -一个独特的群超过100专用的临床医生、研究人员、药物开发人员和其他科学专家。共同努力,我们的目标是创建新的治疗方案,开发小分子药物、生物制剂和细胞疗法,并把这些救命转型药物病人快,安全、有效。安德森的TD模型旨在发现、开发和推进治疗候选人在特定患者群体迅速进入临床试验,证明在床边药物发现的明显优势。这是在与临床研究人员和基本的科学家合作进行MD安德森以无缝的方式。独立工作和与行业合作,TD团队的目标是让从概念到诊所4年或更少——例如,我们的团队快速识别和先进的大船公司- 10759作为临床开发的分子在仅仅18个月。TD有多个与生物制药在寻求的合作提供创新的药品,包括与葛兰素史克公司合作,BI,易普森和武田,等等。其过程不是专注于商业可行性,而是在裁剪疗法用于病人接受治疗在MD安德森今天不存在有效的治疗方法。TD管道目前包含至少20个不同的项目,集中在肿瘤类型,和另一个三个项目预计将进入临床评估在未来6个月。

LM: iacs - 10759是什么?

PJ:大船公司- 10759是第一个小分子药物开发从概念到临床试验的MD安德森TD团队。它是一个协作的产物的药物发现Di弗朗西斯科·m·伊米莉亚,他领导的研究小组设计药物,和转化团队由乔Marszalek确定了不同的患者群体,预计响应抑制氧化磷酸化(OXPHOS)。大多数癌细胞依赖两个代谢过程,糖酵解和OXPHOS成长和生存。线粒体利用氧气将糖类、脂肪酸和蛋白质通过OXPHOS转化为能量。细胞也将葡萄糖转化为能量在缺乏氧气通过一个低效率的过程称为糖酵解。直到最近,肿瘤被认为是为他们的生存完全依赖糖酵解;这个项目的发展显然说明了肿瘤的一个子集极度依赖OXPHOS代谢和能量的需求。根据我们的研究,大船公司- 10759正在研究两个1期临床试验,包括急性髓系白血病和实体瘤的迹象。作为自然医学特色,我们也将对其他区域的发展对于这个分子,包括治疗肺癌窝藏SMARCA4基因的突变。

LM:思考的路径发现大船公司- 10759;翻译什么生物学和药物化学方法被用于路由到毒品吗?

PJ:大船公司的发现和发展- 10759是一个跨职能的有效合作的结果大约有50位科学家组成的团队/研究者和临床医生包括乔和伊米莉亚的团队,与临床医生和转化的研究人员在大约15 MD安德森部门。大船公司- 10759被发现通过一个广泛的药物化学活动的铅优化最初播种与已知HIF1α调节器,通过抑制OXPHOS行为,和总计约500 - 600化合物前准备和评估iacs - 10759临床发展的选择。特定分子所有正确的属性我们考虑人类最好的复合使用有效。并行,乔的团队评估多个临床机会,这种药物可以在人类身上测试才能决定具体在截然不同的生物标志物临床计划驱动的患者群体。

LM:可能你总结临床前研究结果最近的一篇论文和告诉我们正在进行第一阶段试验调查潜在的大船公司- 10759为急性髓系白血病(AML)和实体肿瘤?

PJ:这项研究是一个新兴的前沿肿瘤生物学特征——代谢重编程。我们知道癌细胞的发展依赖于两个关键代谢过程,糖酵解和氧化磷酸化(OXPHOS),来支持他们的生长和存活。尽管广泛的努力都集中在糖酵解的治疗目标,我们的研究小组发现,OXPHOS仍然是未知的。大船公司- 10759团队专注于一些途径来评估这条通路在诊所。我们的研究显示,急性髓系白血病(AML)细胞是高度依赖OXPHOS过程。同样,我们发现,一些肿瘤遗传缺陷在糖酵解,让他们极度依赖OXPHOS。此外,在安德森的研究表明,肿瘤产生耐药性几个靶向治疗的移植OXPHOS生存。因此,我们着手开发一种临床可行的抑制剂,药物开发运用我们的专业知识和能力快速测试和理解可能的药物临床前模型的机制。在18个月内,我们确认大船公司- 10759是一个可行的OXPHOS抑制剂,然后花了12个月提前通过FDA授权安全/毒理学研究。我们期待第一阶段研究的结果在AML和实体肿瘤。 To date, more than 25 subjects have been treated with IACS-10759, and we are seeing encouraging signs of biological activity in AML blasts, and the plasma concentration in plasma are approaching those required for activity in our preclinical models.

LM:你能联系上大船的潜力- 10759作为突变的肺癌的治疗?

PJ:临床上,实质性的成功对表皮生长因子受体突变和针对有eml4 - alk融合使用靶向治疗在肺癌患者各自的基因改变。然而,大多数肺癌患者不港这些遗传损伤和不受益于这些疗法。因此,肺癌是癌症死亡率的首要原因。最近的研究表明,肺腺癌,肺癌的主要子类型,在瑞士/ SNF复杂港口频繁突变,SMARCA4和ARID1A是最经常灭活子单元。这发生在大约10%的患者。虽然还需要进一步调查,公布的数据自然医学表明这些基因突变的肺癌增强的耗氧量,增加呼吸能力,使它们容易OXPHOS抑制剂治疗像大船公司- 10759。

LM:你能详述最近提到的“特殊的表观遗传改变”新闻稿吗?

PJ:表观遗传学是研究基因表达的变化,不涉及潜在的DNA序列的变化。细胞核的DNA紧密包装及其转录是由大量蛋白质,包括瑞士/ SNF复杂,有助于放松的DNA包装。瑞士/ SNF复合物是一个大型多复杂,如上所述,这种复杂的几名成员经常突变的肺癌和其他癌症,包括SMARCA4和ARID1A。

菲尔·琼斯是劳拉·伊丽莎白·梅森,科普作家技术网络。188金宝搏备用