针对无药可治”“蛋白质通过有选择地控制信使核糖核酸的翻译

人类的许多疾病都是由蛋白质的功能障碍或失调。然而,80%的蛋白质不具有结合位点适合小分子药物的直接绑定,使他们无药可治””。为了克服这个问题,生命生物技术开发了其翻译控制治疗平台识别药物能够干扰这些无药可治”“蛋白质的生产,通过选择性地抑制信使核糖核酸的翻译。

188金宝搏备用采访了Yochi尼姆,创始人兼首席执行官生命生物技术来了解公司的新型药物发现方法。尼姆还讨论了生命生物技术的内部管道项目跨多个治疗领域具有高未满足的需求和“困难”的药物靶点。

劳拉·兰斯顿(LL):为读者可能不熟悉生命生物技术,你能告诉我们一些关于公司的历史和使命?

Yochi姆(y):生命生物技术是推进翻译控制疗法,第一个为小分子药物发现平台有选择地控制信使核糖核酸的翻译。这是一个新战略对蛋白质被认为是硬目标或无药可治”,因为他们缺乏口袋的表面,小分子药物可以绑定。而不是试图以直接的方式追求这些蛋白质,生命是采取一种新颖的方式通过发现药物控制mRNA的翻译成蛋白质的核糖体。我们的专有技术使用荧光标记转运rna转染到细胞,核糖体产生光脉冲时组装的蛋白质。筛选小分子库来识别活跃,或化合物,减少或增加的光,因为他们影响蛋白质的翻译。然后我们通过这些打击通过专利分析检查他们的特异性和了解他们的作用机理。因为选择性的生物细胞内控制翻译、小分子药物影响翻译甚至能区分相同的蛋白质在不同的组织,不同的细胞通路之间甚至正常和突变mrna。

生命的平台最初来自宾夕法尼亚大学和科学是由15个科学出版物,17个学术合作和我们的六个药物发现项目在治疗领域。2018年7月,生命生物科技和礼来公司& co .)合作在一起1 b美元合作对几个翻译抑制剂的发现和发展目标蛋白质在神经科学领域。

噢,你能涉及一些传统的药物发现方法和相关的限制和挑战这些吗?

y:蛋白质功能紊乱和失调是大多数人类疾病的主要因素。在大多数疾病,你看到一个特定的蛋白质,失去了控制。有太多的蛋白质(许多癌症与这样的“表达”的蛋白质),太少(常见的神经科学),或者它可能是突变(如在许多遗传疾病,如亨廷顿氏舞蹈病)。

从历史上看,药物在制药行业发展一直致力于开发小分子药物设计直接绑定蛋白包含特定的结构或“绑定的口袋。“不幸的是,多达80%的蛋白质没有合适的结合位点,或口袋里,能够有针对性的通过直接绑定影响其生物活性的小分子。事实上,目前的全部批准药物与只有2%的人类蛋白质相互作用,凸显了传统药物发现无法有效目标蛋白质。因此,尽管投资巨大的时间和资源的行业,许多蛋白质参与疾病尚未成功目标,仍被称为“硬目标”,甚至声明为无药可治”。“一个很好的例子是一个叫做cMyc的蛋白质,这是过度表达在大多数类型的癌症。已经30多年的目标没有成功找到药物,可以绑定到因为它的化学结构是非常具有挑战性的。与我们的平台我们不真正关心蛋白质的化学本身因为我们有一个不同的策略,我们确定药物干扰生产。通过这种方式,我们成功地识别小分子选择性地抑制翻译cMyc mRNA的,有效的大范围的肿瘤cMyc生产。

其他方法都试图目标无药可治的信使rna,蛋白质。一个这样的技术被称为RNA干扰(RNAi)。这需要注入的RNAi-based药物在体内的特定疾病的网站,这些药物不是小分子,他们不能口服药物。然而,小干扰rna分子的实际交付到目标网站仍然是一个重大的挑战,因为这些药物,像mrna,降低体内很快。

最近,新方法已经发展到直接目标与小分子信使rna。这些新模式仍在非常早期的探索阶段,尚未被视为有效。此外,目前尚不清楚这些方法具体是如何能够目标病变组织不会引起大的毒性。主要原因是与RNAi注入靶组织,小分子可以达到每一个在体内器官。如果分子目标蛋白质的mRNA表达了在许多组织中,主要会产生不利影响。也不清楚如何针对信使rna可以达到所需的自精确的生物学和临床疗效机制时通过小分子干扰信使rna是不清楚。最后,对于这些疾病的问题是“under-expression”或缺乏蛋白质,没有办法增加蛋白质的生产“击倒”现有的信使rna。这本质上是一个单向的策略,只能希望减少某些蛋白质。

我:生命如何利用生物技术的小说药物发现方法翻译信使rna和蛋白质合成吗?使用这种方法的好处是什么?

y:生命也在努力目标信使rna与小分子生物学,但与上述方法相比,我们不是针对mRNA分子本身。相反,我们确定的药物与细胞机制,采用交互调控翻译。因为蛋白质翻译是一个非常挑剔的过程,影响翻译可以高选择性小分子对组织,细胞和路径意味着他们将有更好的安全性。此外,细胞内的机制使产量的减少和增加的蛋白质——细胞不断这样做。通过定位调节的蛋白质翻译,一个可以双向策略和识别药物可以减少或增加的生产几乎任何给定的蛋白质以特定的方式。

这种策略适用于无药可治一个非常广泛的挑战和目标,提供了新的希望,我们今天可以治疗许多疾病,没有有效的治疗方法。什么是需要注意的是,虽然这是一个突破性的治疗方法和新的目标空间,这些小分子的发展仍然遵循传统医药的发展道路。这意味着从那一刻我们已经确定了分子及其作用机制,我们可以很容易地与制药公司合作继续发展。这是一个高度创新的方法,但完全兼容建立流程下游。

我们的平台的主要功能是其专有的能力迅速阐明我们的候选药物的作用机制和理解这些化合物是如何工作的以及它们是如何影响翻译过程。这意味着我们的技术不仅发现药物,但它也发现新靶点,而早先在药物开发利用。

我什么药物候选人目前在研发管道和这些正在开发治疗适应症是什么?

y:我们发现平台一再确认化合物在多个治疗领域,包括纤维化(组织选择性胶原蛋白我翻译抑制剂),肿瘤(cMYC翻译抑制剂),病毒感染(呼吸道合胞体病毒(RSV)翻译抑制剂),神经科学(我们的协作与礼来公司未披露的目标)和罕见的遗传性疾病,如亨廷顿氏舞蹈病。我们在肺纤维化的最先进的程序将进入临床研究在12 - 18个月内在肿瘤学和cMyc项目预计不久,跟随它。我们所有的项目已经成功地确定候选药物控制极其difficult-to-target蛋白质。

例如,在肺纤维化的程序我们抑制胶原蛋白的翻译我积累的结构蛋白患者的肺部。胶原蛋白不能直接目标,因为它几乎没有化学去后,除此之外,它是体内最丰富的蛋白质,所以它的信使rna是“到处”。然而,我们的药物抑制胶原蛋白的积累我组织选择性的方式,一些从未见过的小分子。他们只影响肺胶原蛋白的生产和积累,而不影响其生产的其他组织,如肝脏、皮肤或骨骼。魔法不是化合物,他们只是小分子这意味着他们真的到处走,到达细胞在其他组织。相反,它来自这样一个事实:胶原蛋白的翻译的规定是不同的在不同的组织因此通过这些机制后,我们可以识别药物只能是一个特定的组织类型。你不能达到这样的效果通过直接针对胶原蛋白的信使rna。

肿瘤在我们的程序中,我们抑制cMyc的翻译,一个非常有名的致癌基因,但医药科学界的目标30多年了。在这个程序中,我们再次看到我们的方法的主要优势在选择性。我们的小分子候选人能够区分癌细胞和健康细胞和病变细胞只影响。这个来自这样一个事实:癌细胞修改翻译过程后,我们可以以独特的方式。

在我们的抗病毒程序中,我们发现小分子抑制RSV的翻译,下呼吸道感染的主要原因在婴儿和年幼的孩子。再一次,我们在这里不是针对病毒本身,而是病毒劫持的翻译过程的复制。这种机制是使用许多不同的病毒分子所以我们可以有效的对其他病毒感染。这个pan-antiviral药物可以被认为是一种“病毒抗生素。”

最后,我们计划在一个地区称为“repeat-associated疾病”。这是一群数十个基因疾病的突变序列重复一遍又一遍地在一个特定的蛋白质的基因。当核糖体试图翻译变异的信使rna,他们最终产生变异和有害的蛋白质,在某些情况下完全“卡住”导致许多其他的副作用。在亨廷顿氏舞蹈症的情况下,使用我们的技术,我们发现分子可以抑制突变杭丁顿蛋白的生产而不影响蛋白质的“野生型”或正常的复制。我们目前正在重复这个策略对额外重复相关疾病的新策略空间。

整体,总之,翻译控制疗法是一种新方法的新技术,使我们能够控制mrna的翻译。我们验证了平台在许多治疗领域和程序以及我们与礼来公司的合作。这是一个双向策略可以减少或增加蛋白质。它可以有选择地控制变异蛋白质而不影响正常版本的蛋白质。Translation-controlling药物有很大的选择性,因为他们的目标细胞自身使用的高度选择性机制来规范翻译。最后,在发现过程的后端,我们首次获得控制翻译的新靶点,丰富的,未开发的新药。

Yochi姆与劳拉·伊丽莎白·兰斯顿说,高级科学技术网络作家。188金宝搏备用