毒理学的未来:一个行业的案例研究

毒理学领域正在经历一个彻底的改变。技术的进步正在改变我们的方式生成数据和系统毒理学的出现使得传统研究端点是增强与更深层次的分析。在组合,新的实验和计算方法提供潜在的更有效,高效和可靠的毒理学测试策略。然而,这些进步也带来新的挑战。快速增长的数据,工具和资源在毒理学意味着它很难达成共识方法执行最好的。同样,评估科学发现的再现性需要完整的访问协议和数据,有效的系统来管理这些数据。

菲利普莫里斯国际公司(PMI),我们正在开发一系列新技术,技术和措施以推进领域的毒理学和解决社区所面临的一些挑战。本文描述了我们的一些新的在体外毒理学方法,以及项目运行方便的验证方法和结论,提高数据共享和科学发现。

的进步在体外毒理学方法

21的基石之一^圣世纪毒理学,2007年开始在美国国家研究委员会的具有里程碑意义的远景与战略报告,¹先进的发展吗在体外生理相关测试的模型提供新的机遇。这样的模型有可能减少动物试验的必要性和提供更多的有成本效益的和及时的结果,以及更深入地理解生物过程的潜在毒性。他们对于行业具有重要意义以及监管机构负责化学品的科学监管、药品和许多消费产品。

在采购经理人指数,我们正在开发一系列小说,先进在体外技术风险降低产品的科学评估(RRPs)^*不燃,尼古丁和烟草制品有可能显著降低个人和人口风险比香烟危害。这些包括三维organotypic模型和创新organ-on-a-chip模型,每一个都让我们系统毒理学技术应用于揭示更深层的生物的理解。

三维,Organotypic模型

评估生物气溶胶的影响来自RRPs PMI的候选人之一,烟草供暖系统2.2(黑色),研究了使用人类的口腔,鼻腔、牙龈上皮细胞生长在三维培养系统。^{2 - 4}文化的条件允许他们发展“organotypic”组织的复杂性,在人类口腔中发现相似,航空公司,分别和牙龈。文化被暴露于香烟烟雾或气溶胶的手在不同浓度。这些暴露的生物效应进行评估在不同跨度为使用完善的组合在体外测试程序,组学测量和新颖的计算技术。多个实验重复进行(5在鼻腔的研究中,四个在口腔研究中,三个在牙龈研究)获得健壮、可靠和可重复的测量。

这些研究的实验设计包括分析多个端点,包括测量的细胞毒性、组织形态学的改变,分泌炎症介质,对毒物的代谢过程的影响和微扰的mRNA和microrna的表达谱。采用了计算技术的mRNA表达谱变化的解释涉及的处理收集到的数据通过一组literature-supported生物网络模型⁵已知与呼吸道疾病(28 29网络在鼻腔的研究中,在口腔和牙龈研究)。香烟烟雾和年代的生物影响气溶胶然后通过计算评价量化网络扰动振幅(NPA)⁶分数和辅以标准基因片段的分析。

PMI也应用类似的三维,organotypic在体外评估的方法生成的生物气溶胶的影响碳加热烟草产品,另一个RRP。^{7 - 11}这些研究观察的影响人类的口腔,鼻腔、牙龈,小导气管,支气管上皮细胞。

Organ-On-A-Chip模型

微工程学方面的进展使小型化设备被纳入三维在体外模型复制特定器官的复杂的微环境。被称为organ-on-a-chip模型,许多已经被开发和应用于各种生物医学应用。然而,organ-on-a-chip模型只能代表一个器官,因此不能用于研究人体中观察到的许多organ-to-organ交互。¹²为了解决这个问题,他们正在努力将多个器官在一个单一的模型。

发展中multiple-organ-on-a-chip模型的一个主要挑战是成功地连接两个独立的组织器官在病情稳定并持有足够的时间让毒理学测试。PMI最近开发出一种结合lung-liver-on-a-chip已经证明持有肺和肝组织处于稳定状态至少4周。¹³这是一个重要的发展机载化合物的毒理学评价。尽管这类化合物是通过肺,吸收一些化合物的毒性是由肝脏代谢活化的结果。

Multiple-organ-on-a-chip模型有可能减少对动物实验的需要,提供更准确的、详细的和及时的数据。通过使用人体组织,他们避免挑战参与翻译结果中观察到一个物种转移到另一个。Multiple-organ-on-a-chip模型也可能释放药物开发的新方法提供了一种改进的剂量反应的理解,使耐药性的检测,并强调潜在的副作用。

验证方法和结论

毒理学,特别是系统毒理学的特点是越来越多的大型数据集和数据分析的新工具和技术扩散。的问题如何验证和可信的科学方法和结论是高度相关的。

传统的同行评议制度,同时保持的一个最重要的科学论文的质量控制机制,在准确、全面的能力是有限的验证方法和结论系统毒理学。它是开放的,从代码开发者和评审者错误和偏见。作者可能选择在哪些数据和分析他们在他们的论文报告,他们只能选择指标,给最好的结果。这些错误和偏见会有意或无意地发生。评论家同时只能评估一篇论文的结论是否支持的数据和结果,如本文所示。

为了解决这个问题,PMI就职sbv改进剂项目,目的是开发一个健壮的方法验证的科学方法和结果在工业和学术研究。^14、15sbv改进剂代表年代系统B的日记V验讫:我ndustrial米ethodology为箴转运已经rification在Research。基于众包和协作竞争的原则,该项目被设计为一系列开放的科学挑战,方法和相关结论具体科学问题是严格和公正地审查。

sbv改进剂是为了确保信誉和再现性的科学结论。在sbv改进剂的挑战:

•涉及许多因素,每一个独立的方法和知识

•不同的解决方案可以应用于一个复杂的问题的各个方面

•解决方案可以结合使用来确定最优的方法

•基准测试是公正的

•结论完全重现,因此可以应用与高度的信心

到目前为止,sbv改进剂挑战看了疾病的生物标记物的鉴定,生物过程的程度是守恒的跨物种,生物网络模型的全面性和血液基因表达数据的预测价值。

的当前sbv改进剂的挑战——Microbiomics挑战——探索基本问题有关功能和肠道菌群的组成。研究微生物需要先进的测序技术和计算分析技术。然而,选择最合适的计算方法是困难的,因为有许多不同的方法和目前尚不清楚如何客观的基准测试。第一阶段的sbv改进剂Microbiomics挑战——微生物群组合预测的挑战——旨在解决这个问题通过评估计算方法预测微生物组成的能力。

科学发现和数据共享

在毒理学在许多生物医学科学技术的进步在过去的几十年里已经导致数据生成的快速增长。在科学发现的利益和促进再现性的结论,PMI相信毒理学的未来在于充分披露和可重用性的数据。考虑到我们现在通常处理大型,多方面的和高度复杂的数据集,是很重要的数据是共享的方式是实用的其他科学家搜索和审查。

采购经理人指数,科学再现性的概念和数据可重用性尤为重要。承认需要我们RRP-related科学审查,审查和验证外部科学界,以及监管机构如美国食品和药物管理局,是至关重要的,我们的方法和数据都是透明共享,允许简单的回顾和理解。

正是因为这些原因,PMI已经启动了时间间隔,一个吸入毒理学RRP数据存储库和研究。¹⁶间隔网站主机全面、注释数据集生成的PMI RRPs作为开发和评估的一部分。它被设计为了方便实用方法和数据的重用,从而评估科学发现的再现性。我们也邀请其他行业和机构生产数据相关RRPs提交数据的时间间隔更广泛的社区的利益的平台。

与原始数据,间隔也提供了丰富的元数据来描述实验,生产数据,数据处理,和其他相关信息。

为了解释这些多方面的数据集,利用间隔揭路荼技术,连接不同的数据库,应用程序和服务使用一个独立于语言的接口。¹⁷它允许用户构建可定制的研究工作流程定制工具的可视化和分析数据。一个开放、社区驱动的平台,揭路荼也同样符合透明度原则背后的间隔平台。最终,它使研究者从大规模集成和提取有意义的信息,多方面的数据集。

虽然间隔是专门为吸入毒物学,这个概念有可能是有用的在许多其它领域,例如,制药产品评估空气污染风险管理,和纳米技术创新。从本质上讲,任何领域,处理大而复杂的数据可能受益于这种方法涉及透明度问题,科学数据的可重用性和再现性一般。

茱莉亚Hoeng系统毒理学主任,生物系统的研究中,菲利普莫里斯国际公司
曼努埃尔·c·Peitsch首席科学官,菲利普莫里斯国际公司

*风险降低产品(“RRPs”)是我们用这个词来指现在的产品,可能会存在,或有可能出现的风险较小伤害吸烟者切换到这些产品还是继续吸烟。我们有一系列RRPs在不同的发展阶段,科学评估和商业化。因为我们RRPs燃烧烟草,不产生有害的,潜在的有害化合物的数量远低于在香烟烟雾中找到。

引用

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